[Health Policy Insight 415호]

FDA는 생존율 혹은 환자의 느낌이나 기능을 평가하는 임상적 평가변수(clinical end points)보다는 실험실 수치나 방사선학적 결과와 같은 대리 평가변수(surrogate end points)를 사용하는 임상시험을 기반으로 약 2/3의 새로운 항암제를 승인한다. 신속승인(accelerated approval) 프로그램은 미충족 의학적 니즈가 있는 심각한 질환을 치료하기 위해 고안된 의약품이 임상결과를 예측할 것으로 합리적으로 예상되는 대리 측정(surrogate measures)의 변경을 기반으로 승인되도록 허용한다. 암과 같은 특정 의학 분야에서는 종양 크기와 같은 대리측정에 대한 의약품 효과가 환자의 임상상태에 대한 영향보다 더 뚜렷하고 더 빠르게 발생하기 때문에, 대리측정에 초점을 맞춘 임상시험에서는 더 적은 수의 환자를 등록할 수 있고, 임상적 평가변수를 사용한 시험보다 더 빨리 완료할 수 있으므로 제품이 더 일찍 시장에 출시될 수 있다. 그러나 생존과 같은 임상적 평가변수는 일반적으로 환자에게 중요하기 때문에, FDA는 신속승인을 받은 의약품의 임상적 편익(clinical benefits)이 후속 임상시험에서 확증되도록 요구한다. 신속승인 프로그램의 시행은 최근 몇 년간 험난했다.

이 경로에 대한 연구에서는 승인 결정에 사용되는 의심스러운 타당성(validity)의 대리측정, 확증 임상시험 완료를 위한 오랜 기간, 확증 임상시험에서 임상 평가지표 대신 검증되지 않은 대리측정 사용, 확증 임상시험이 임상 편익 근거를 보여주지 못한 경우의 FDA의 늦은 조치, 통계적으로 유의미하지만 임상적으로 의미가 없는 치료 효과, 그리고 프로그램에 따라 승인된 의약품에 대한 예외적으로 높은 가격을 제시하고 있다. 연구자들은 신속승인 프로그램의 개혁을 요구했으며, 의회는 2022년 ‘식품의약품 옴니버스 개혁법(Food and Drug Omnibus Reform Act)’의 일부로 몇 가지 중요한 변경 사항을 제정했다. 최근 FDA는 항암제에 대한 이 경로를 업데이트하는 지침을 제안했다. 초안 지침에는 중요한 조항이 포함되어 있지만, FDA가 신속승인 프로그램이 암 환자에게 최대한의 편익을 제공하도록 보장하기 위해 더 나아갈 수 있다고 믿는다. 

FDA 지침은 스폰서(sponsor)가 신속승인을 고려 중인 의약품의 안전성 및 효과성을 입증하기 위해 단일군 임상시험(single-arm trials)이 아닌 무작위비교임상시험(randomized controlled trials, RCTs)을 수행하도록 독려한다. 특히, 이는 신속승인과 기존 승인(traditional approval) 모두의 기반이 될 수 있는 단일 RCT를 포함하는 설계를 독려한다. 이러한 설계를 사용하면, 그룹 간의 반응율(response rate)과 같은 대리측정의 차이를 기반으로 초기 신속승인이 부여될 수 있다; 그런 다음 연구자는 임상적 평가지표에 대한 데이터가 수집될 때까지 참여자를 계속 추적할 수 있으며, 이는 전통적인 승인의 기초가 될 수 있다. 

최근 몇 년간 전통적인 승인을 받은 일부 의약품을 포함하여 몇 가지 새로운 항암제가 승인되었는데, 이 의약품은 역사적 대조군(historic controls)을 기준으로 의약품을 판단하는 단일군 임상시험의 반응율을 기초로 한다. 그러나 단일군 임상시험에서 기록된 반응율과 반응기간은 RCT 결과에 비해 부풀려지는 경우가 많다. 또한, 단일군 임상시험을 수행하는 연구자들은 성공 기준을 미리 명시하는 경우가 거의 없으며, RCT보다 단일군 임상시험에서 심각하지만 드물게 나타나는 이상반응이 연구 의약품에서 확인되거나 기인할 가능성이 더 낮다. 지침 초안은 확증 임상시험의 적시 완료 이슈도 다루고 있다. 이러한 임상시험의 시작과 완료가 종종 지연되어, 임상적 편익이 불확실함에도 불구하고 적응증이 장기간 의약품 라벨(label)에 남아 있게 되었다. 신속 및 기존 승인 프로세스에 동일한 임상시험이 사용되는 제안된 단일 임상시험 접근법에서는 신속승인 시점에 확증 임상시험이 이미 진행 중이며 필요한 유일한 대기 시간은 임상 평가지표 결과를 위한 것이다. 확증 임상시험을 처음부터 설계하는 것보다 더 빠르고 효율적일 뿐만 아니라, 이 접근 방식은 의약품이 이미 신속 승인을 받아 시판된 후 치료(usual-care) 또는 위약군(placebo group)으로 무작위로 할당함에 있어 사람들의 우려로 인해, 확증 임상시험에서 잠재적인 임상 균형(clinical equipoise) 부족과 어려운 환자 등록 관련된 문제 중 일부를 극복하는데 도움이 될 것이다. 

FDA 지침이 강화될 수 있는 몇 가지 방법이 있다고 믿는다. 첫째, 지침은 확증적 임상시험이 뒤따르는 단일군 임상시험에서 관찰된 반응율에 따른 승인 옵션을 완전히 제거하지 않는다. 단일군 임상시험은 대체 치료법이 없는 초희귀암(ultra-rare cancers)에서 극적인 효과가 입증되는 등 예외적인 경우에만 신속 승인의 근거로 활용되어야 한다. 그럼에도 불구하고 전체 반응율(overall response rate)이 아닌 완전한 반응율(complete response rate)을 연구지표로 사용해야 하는데, 부분 반응은 의약품 활성의 신뢰할 수 없는 지표이기 때문이다. 둘째, FDA는 무진행 생존율(progression-free survival)을 임상적 편익을 확인하는데 사용할 수 있는 장기적인 평가지표로 분류하는데, 이는 부적절하다고 생각된다. 무진행 생존은 질병 진행 또는 사망까지의 시간을 측정하는 복합 발생시간 연구지표(composite time-to-event end point)이다. 그러나 많은 경우 이는 전체 생존이나 삶의 질에 대한 검증된 대리지표가 아니다. 생존율이 항상 향상되는 것은 아니기 때문에, "무진행 간격(progression-free interval)"이라는 용어가 이 측정값을 더 정확하게 설명할 수 있다. 단일 임상시험 접근방식에서 의약품이 이미 신속승인을 받아 시판 중인 경우, 검증된 도구를 사용하여 측정된 전체 생존 또는 삶의 질 만이 장기적인 임상 연구지표로 허용되어야 하며, 임상시험은 이러한 연구지표를 평가할 수 있어야 한다. 임상적 의사결정, 특히 진행성 암의 경우 삶의 질 데이터의 중요성을 고려할 때, 연구자는 승인의 기반이 될 단일 임상시험에서 환자 경험을 측정하고 보고해야 한다. 셋째, FDA는 “임상적 의미(clinical meaningfulness)”를 구성하는 요소를 정의하는 것이 어려울 수 있지만, 임상시험은 통계적 유의성 외에도 치료 효과의 "임상적 의미"를 입증해야 한다고 지침에서 언급하고 있다. 

유럽종양학회(European Society for Medical Oncology)는 검증된 척도가 있으며, 지속적으로 개선하고 업데이트하며 치료군 간의 중위수 생존율 차이 뿐만 아니라 위험 비율(hazard ratios), 의약품의 독성 효과 프로파일, 삶의 질에 미치는 영향을 고려한다. 이러한 도구는 임상적 의미에 관해 객관적인 결정을 내리는데 사용될 수 있다. 또한 FDA는 대조군 중재가 이용가능한 적절한 치료법을 제시해야 한다고 명시하고 있지만, "적절함"은 주관적일 수 있으므로 표준이 이용가능한 최상의 치료법이어야 한다고 생각한다. 대조군 중재가 표준 이하(substandard)인 경우, 결과의 차이가 의미 있는 편익을 나타내지 않을 수 있다. 또한 이 지침은 유익한 검열(informative censoring, 이상반응이나 유효성 부족과 같은 임상시험 의약품과 관련된 이유로 치료군 간에 탈락률이 다를 때 발생할 수 있음), 치료군 간 교차(crossover), 임상시험 결과에 영향을 미칠 수 있는 프로토콜 후 치료에 관한 권고사항을 제공할 수 있다. 임상시험의 조기 맹검해제(premature unblinding) 방지에 관한 지침은 명시적이지만, 임상시험 설계 및 실행과 관련된 다른 이슈에 대한 지침은 방법론적 엄격성을 더욱 향상시키는데 도움이 될 수 있다. 마지막으로, 새로운 지침은 확증 임상시험에서 신속승인을 받은 의약품에 대한 임상적 편익의 근거를 찾지 못하는 상황을 FDA가 어떻게 처리할 것인지 설명하지 않는다. 수년간 이러한 의약품은 무기한으로 사용 가능했다. 2020년부터 FDA는 일부 의약품에 대한 다음 단계를 논의하기 위해 자문위원회를 소집하여 종양학 분야에서 다수의 "걸려 있는(dangling)" 신속승인 문제를 해결하기 시작했다; 그 이후로 제약회사와 협력하여 임상적 편익이 나타나지 않은 20개 적응증을 철회했다.

확증 임상시험에서 임상결과가 개선되지 않을 경우, FDA가 적응증 자동 철회에 대한 매개변수를 설정해야 한다고 생각한다. 항암제에 대한 신속승인 경로를 개선하려는 FDA 제안은 올바른 방향으로 나아가는 단계이지만, 임상시험 설계 및 연구 평가지표와 관련된 남아 있는 이슈를 해결하지 않는 것은 기회를 놓치는 것이다. 추가적인 조치는 잠재적으로 효과적인 항암제에 대한 조기 접근성 지원, 의약품이 신속승인 적응증에 대한 환자 결과를 개선하는지에 대한 확인, 확인되지 않은 편익이 있지만 종종 상당한 위험을 수반하는 의약품에 환자가 불필요하게 노출되지 않도록 보장하는 것 사이의 적절한 균형을 촉진할 수 있다.

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨