● [Health Policy Insight 391회]

전통적으로 임상시험은 3단계로 진행되어 왔다: 1) 임상시험을 설계하고, 2) 설계에서 정하는 바에 따라 임상시험을 실시하고, 그리고 3) 데이터가 준비되면 미리 지정된 분석계획에 따라 분석한다. 이러한 실행은 간단하지만(straightforward), 임상시험 과정 중에 바람직하거나 필요할 수 있는 변경 옵션을 포함하지 않기 때문에 분명히 유연하지 않다.

'적응형 설계(adaptive designs, ADs)'는 대안을 제시한다. ADs는 '유연한 계획(planning to be flexible)', '눈 뜨고 운전하기(driving with one's eyes open)', 또는 가정에 반하는 '보험 가입(taking out insurance)'으로 묘사되었고, 선형 설계-수행-분석(linear design–conduct–analysis) 순서에 검토-적응 루프(review–adapt loop)를 추가한다(그림1). 임상시험이 진행되는 동안 데이터에 대한 예정된 중간 조사(scheduled interim looks)가 허용되며, 임상시험의 타당성(validity)과 무결성(integrity)을 유지하면서 축적된 데이터의 분석을 기반으로 임상시험 과정에 미리 정해진 변경이 이루어질 수 있다. 이러한 선험적으로 계획된 적응(priori planned adaptations)은 전통적인 임상시험에서 흔히 볼 수 있는 계획되지 않은 임시수정(ad hoc modification)(예를 들어, 적격성 기준 변경)과 근본적으로 다르다. AD가 허용할 수 있는 미리 계획된 변경에는 다음이 포함되지만 이에 국한되지는 않는다:

ㆍ 샘플 크기 조정(refining the sample size)
ㆍ 치료 또는 복용량 포기(abandoning treatments or doses)
ㆍ 시험군에 대한 환자 할당 비율 변경(changing the allocation ratio of patients to trial arms)
ㆍ 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 환자를 식별하고 환자 모집 노력에 집중(identifying patients most likely to benefit and focusing recruitment efforts on them)
ㆍ 성공 또는 유효성 부족에 대한 초기 단계에서 전체 임상시험의 중단(stopping the whole trial at an early stage for success or lack of efficacy)

표1에는 잘 알려진 적응과 사용 예가 나열되어 있다. 단일 임상시험에서 여러 적응(multiple adaptations)이 사용될 수 있다. 예를 들어, 그룹 순차설계(group-sequential design)는 과정 중 표본크기 재추정(mid-course sample size re-estimation) 및/또는 적응형 무작위화(adaptive randomization)를 특징으로 할 수 있으며, 많은 다중군 다단계(multi-arm multi-stage, MAMS) 설계는 본래 매끄럽다. ADs는 임상개발의 모든 단계에서 임상시험을 개선할 수 있으며, 원활한 디자인(seamless designs)을 통해 1상과 2상 또는 2상과 3상 사이에서 보다 신속한 전환이 가능하다. 모든 ADs의 규정되는 특성(defining characteristics)은 중간데이터 분석(interim data analyses)의 결과가 무결성(integrity)이나 타당성(validity)을 훼손하지 않고 진행 중인 임상시험을 수정하는데 사용된다는 것이다. 

무결성과 타당성을 유지하는 것이 중요하므로 ADs에서 데이터는 반복적으로 검사된다. 따라서, 모든 단계에서 임상시험 실시기준(good clinical practice, GCP)에 따라 올바르게 수집, 분석 및 저장되도록 해야 한다. 무결성이란 임상시험 데이터와 프로세스가 손상되지 않았음을 의미한다 (예를 들어, 중간분석에서 정보 유출을 최소화). 타당성은 임상시험이 원래 연구질문(original research questions)에 적절하게 대답한다는 확신이 있음을 의미한다 (예를 들어, 치료효과의 정확한 추정치와 치료 비교를 위한 올바른 p 값 및 신뢰구간(confidence intervals, CIs)을 제공하는 방법을 이용). 임상시험에 대한 중간 과정 적응(mid-course adaptations)을 할 수 있는 유연성은 그 자체로 미덕이 아니라 다음과 같은 이유로 비-ADs(non-ADs)와 비교하여 환자의 관점에서 더 매력적인 보다 효율적인 임상시험으로 가는 관문이다:

ㆍ 소용없는 치료군(futile treatment arms) 모집이 조기에 중단된다.
ㆍ 더 적은 수의 환자가 덜 유망한 치료 또는 용량으로 무작위 배정된다.
ㆍ 평균적으로 정답을 얻을 동일한 높은 기회를 보장하기 위해, 전반적으로 더 적은 수의 환자가 요구된다.
ㆍ 자원 낭비를 의미하는 검정력 낮은 임상시험(underpowered trial)을 방지한다.
ㆍ 용량-반응(dose-response) 또는 용량-독성(dose-toxicity) 관계를 더 잘 이해할 수 있어 임상적으로 사용할 안전하고 효과적인 용량을 쉽게 식별한다.ㆍ 치료의 혜택을 받을 가능성이 가장 높은 환자집단을 식별한다.
ㆍ 치료효과는 더 정밀하게 추정할 수 있으므로 더 나은 치료가 무엇인지에 대한 불확실성이 줄어준다.
ㆍ 임상시험에 참여하지 않은 더 많은 환자집단이 새롭고 효과적인 의약품에 더 빨리 접근할 수 있도록 확정적인 결론에 더 일찍 도달할 수 있다.

ADs는 25년 이상 이용되어 왔지만, 많은 상황에서 명확한 이점이 있음에도 불구하고 실제로는 다양한 이유로 인해 아직 확립되지 않았다 (많은 사람이 적응형으로 인식하지 못하는 그룹 순차 방법(group-sequential methods)의 주목할 만한 예외는 제외). 잘 알려진 장벽에는 전문성이나 경험의 부족, 자금 제공자와 규제기관이 ADs를 어떻게 바라보는지에 대한 우려, 또는 실제로 특정 유형의 ADs에 특정한 더욱 근본적인 실질적인 문제와 제한사항이 포함된다. 임상 연구자들이 ADs를 거의 채택하지 않는 또 다른 주요 이유는 다음에 대한 명확성이 부족하기 때문이다:

ㆍ 해당하는 경우(when they are applicable)
ㆍ 성취할 수 있는 사항(그리고 성취할 수 없는 사항) (what they can (and cannot) accomplish)
ㆍ 실제로인 의미(what their practical implications are)
ㆍ 결과를 해석하고 보고하는 방법(how their results should be interpreted and reported)

우수한 AD 임상시험으로 가는 길에 몇 가지 실제로인 걸림돌이 있지만, 신중한 계획으로 거의 항상 극복할 수 있다. ADs는 실제로 임상시험에 편향을 일으킬 위험이 있다. 그렇다고 해서 편향된 결과에 대한 두려움 때문에 AD를 피하는 것은 바람직하지 않다. 통계적 편향의 크기는 많은 경우에 실제로 무시할 수 있으며 이에 대응하는 방법이 있다.

ADs에만 국한된 것은 아니지만 운영 편향(operational bias)을 최소화하는 최선의 방법은 엄격한 계획과 투명성이다. 잘 훈련되고 정보에 입각한 독립적 데이터 모니터링 위원회(independent data monitoring committees, IDMCs)를 수립하고 가능할 때마다 임상시험 연구자가 변경사항을 알지 못하게 하는 것과 같은 조치와 명확하고 포괄적인 보고는 AD 임상시험 결과에 대한 신뢰를 구축하는 데 도움이 된다.

특히 명확하고 포괄적인 보고서가 향후 (AD 또는 비-AD) 임상시험에 대한 학습을 용이하게 하기 때문에, 모든 설계 세부 사항뿐만 아니라 적용된 적응 및 임상시험 결과를 정확하게 보고하는 것의 중요성은 아무리 강조해도 지나치지 않는다. 권고사항 목록을 살펴보는 것이 좋은 출발점이다. 이러한 보고 항목은 '임상시험보고 통합기준(Consolidated Standards of Reporting Trials, CONSORT)' 보고 지침 및 체크리스트에 대한 AD 확장으로서 광범위한 이해관계자의 추가 의견과 함께 현재 공식화되고 있다.