● [Health Policy Insight 316회] 

의료기기의 FDA 규정 및 승인 : 1976년부터 2020년까지의 여정

의료기기는 헬스케어 및 건강 관련 제품 가운데 중요한 위치를 차지한다. 2017~2018년 보고서에 따르면, 18,000개 이상의 제조업체에서 US FDA의 규제를 받는 약 190,000개의 의료기기를 생산하고 있다. 미국의 의료기기 지출은 1983년 360억 달러(2019년 달러 기준)에서 2019년 1,730억 달러로 증가한 것으로 추산된다. 의료기기 산업은 주로 1938년 식품, 의약품 및 화장품법(Food, Drug, and Cosmetic Act)의 1976년 의료기기 수정법(Medical Device Amendments)에 의해 확립된 프레임워크(framework)에 따라 주로 규제된다. 이후 40년간의 급속한 기술 발전으로 인해, 미국 의회와 FDA는 규제 기준을 수정해 불필요한 요건을 최소화하고, 혁신적 의료기기의 이용가능성을 촉진하며, 디지털 모바일 앱과 같은 완전히 새로운 기술에 적응하고, 국민 건강의 지킴이로서 FDA의 사명을 수행한다(박스1). Covid-19 전염병은 과거에 제한적인 관심을 받았던 규제영역인 의료기기 및 검사의 평가에 다시 초점을 맞추는데 기여했다. 

1976년 이래로 입법은 의료기기의 복잡성이나 환자 건강에 대한 위험으로 인해 요구되는 임상 데이터의 양과 FDA 검토 기준이 증가하는 의료기기 규제를 위한 위험 기반 프레임워크(risk-based framework)를 따랐다. 이러한 계층적 규제(tiered regulation)를 통해 FDA는 고위험 제품에 더 많은 시간과 자원을 할애할 수 있으며, 고위험 제품은 저위험 제품보다 더 높은 근거기준이 적용되므로 규제 자원을 보다 효율적으로 할당할 수 있다. 변경사항이 거의 위험을 수반하지 않는 것으로 간주될 때, 환자의 혜택을 위해 의료기기를 개선하기 위한 점진적 변경사항(incremental changes)을 보다 신속하게 채택할 수 있다. 

의약품과 마찬가지로 이러한 보호규정에 의해 부과된 지연 및 비용으로 인해 의회는 일부 데이터 수집을 시판 후 기간으로 전환하는 등 시판 전 요건을 줄이도록 압력을 가했다. 일부 새로운 의료기기는 de novo 경로에 따라 더 이상 시판 전 허가가 필요하지 않으며, 특별(Special) 및 약식(Abbreviated) 510(k) 프로그램과 획기적 의료기기 지정(Breakthrough Devices Designation)을 통해 근거요건이 간소화됐으며, 인도적 의료기기 면제(Humanitarian Device Exemption)는 해당 의료기기로 희귀질환 환자가 실제로 질환이 개선된다고 합리적으로 확신되지 않는다. 근거요건이 변경되지 않은 경우에도 접근성 확대 프로그램(Expanded Access Program)을 통해 해당 근거가 수집되기 전에 환자가 제품을 사용할 수 있다. 

검토를 간소화하고 개발비용을 낮추려는 노력의 전반적인 효과는 불분명하다. 시판전 허가(premarket approval, PMA) 승인 건수는 1990년대 이후 뚜렷한 추세를 나타내지 않았다. 510(k) 승인은 수없이 많으며 2007년 이후 매년 약 3,000건으로 안정화된 것으로 보인다. De novo 신청 및 패널 트랙(panel-track) 보충(supplements)의 수가 증가했지만, 매년 승인되는 것은 수십 개에 불과하다. 획기적 의료기기 프로그램이 더 자주 사용됐지만, 이 지정이 포함된 의료기기 승인은 아직 많지 않으며 이러한 지정은 임상 또는 동물 데이터 없이 이뤄질 수 있어 환자 혜택에 대한 불확실성을 보여준다. PMA의 승인 속도는 뚜렷한 경향을 나타내지 않았으며 510(k) 승인은 느려졌다. 의료기기의 극히 일부에 대해서만 임상 결과 데이터가 생성 및 제출된다는 우려가 제기됐다. PMA가 요구되는 경우에도, 의료기기 허가를 위한 근거요건은 매우 유연하다. 예를 들어, 의료기기 허가는 "적절한 경우(where appropriate)"에만 임상 데이터를 요구하며, FDA는 의료기기 효과성을 평가할 때 임상연구 대신 다른 "유효한 과학적 근거(valid scientific evidence)"를 수용한다. 

2010년 의료기기 개념 정립부터 PMA 또는 510(k) 승인까지 소요되는 평균 총 비용은 각각 9,400만 달러와 3,100만 달러로 추정됐으며, 신약 승인에 대해 수억 달러 이상이 소요되는 점과 비교해 의료기기의 짧은 개발 일정과 감소된 임상 데이터 요건이 반영된 것으로 보인다. 510(k) 프로세스는 새로운 의료기기가 준거 의료기기(predicate device)와 실체적으로 동등하다고 간주되는 경우, 제한된 시험으로 변경을 시행할 수 있기 때문에 논란의 여지가 있지만 많은 준거 의료기기는 FDA에서 안전성과 효과성에 대해 공식적으로 평가한 적이 없다. 1983년 의회 보고서는 준거 의료기기가 "위험을 내포하거나 유효성이 결여된 경우 새로운 [510(k) 승인] 의료기기도 위험을 내포하거나 유효성이 결여될 것"이라고 경고하고, 510(k) 프로세스가 의회가 상상했던 것보다 더 널리 사용되는 규제도구가 됐다고 우려를 표명했다. 정책입안자들의 이러한 초기 인식에도 불구하고, 의료계(또는 환자)가 이러한 한계를 널리 인식했는지 여부는 여전히 불분명하다. 준거 의료기기에서 유효성이 없거나 감지되지 않은 위해가 있는 것이 유일한 우려사항이 아니다. 어떤 경우에는 실체적으로 동등하다고 생각되는 대체재가 예상치 못한 결과를 초래할 수 있다. 예를 들어, 510(k) 프로그램에서 실체적으로 동등하다고 허용된 엉덩이관절 치환 의료기기에 세라믹-폴리에틸렌 대신 코발트-크롬 합금을 사용하면 7년차까지 외과적 재수술이 더 많이 요구되었다(6.3% vs. 3.7%). 2016년에 FDA는 금속-금속(metal-on-metal) 엉덩이관절 임플란트 제조업체에 PMA를 제출하지 않으면 시장에서 철수하도록 명령했다. PMA 보충(supplements)에서도 비슷한 우려가 제기되었다. 예를 들어, 이식형 심장 제세동기(implantable cardiac defibrillator, ICD) 리드(lead)의 너비와 용접기술을 변경하면 예기치 않게 더 높은 의료기기 실패(device failure) (7.5% vs. 1.1%)가 발생했다. 

510(k) 프로세스의 약점도 시간이 지남에 따라 누적된다. 여러 세대의 제품에 걸쳐 실체적으로 동등한 510(k) 승인(또는 PMA 보충을 통한 변경)의 축적(layering)으로 인해 초기에 승인의 기반이 된 준거 의료기기와 상당히 다른 제품을 일상적으로 사용할 수 있다. 2011년 보고서에서 의학연구소(Institute of Medicine, IoM)는 510(k) 프로세스와 실체적 동등성 기준을 안전성 및 효과성을 더 잘 보장하는 통합된 시판 전 및 시판 후 규제 프레임워크로 대체할 것을 권고했다. 보고서에 따라 FDA는 새로운 지침문서를 발표하고 510(k)가 필요한 의료기기 수정사항을 다루기 위해 공개회의를 열었지만 의회는 아직 권고된 변경사항을 시행하지 않았다. 2012년에 FDA는 의료기술을 위한 국립평가시스템(National Evaluation System for Health Technology)으로 발전한 시스템을 개발하기 시작했는데, 이 시스템은 임상 환경의 데이터를 활용해 편익과 위험을 명확히하고 의료기기의 새로운 사용을 지원하는 근거를 생성하고자 한다. 2016년에 의회는 새로운 적응증을 지원하거나 시판 후 연구 요건을 충족하는데 도움이 되도록 실세계 근거(real-world evidence, RWE)에 대한 강조를 더욱 증가하도록 FDA에 지시했으며 FDA는 다음 해에 이 지시를 수행하는 지침을 발표했다. 의약품 규제를 위한 프레임워크가 발전함에 따라, 의료기기 규제의 발전으로 인해 많은 근거 수집이 점차 시판 전에서 시판 후 기간으로 전환됐다. 

제품이 이미 안전하고 효과적인 것으로 결정됐음을 나타내는 FDA 승인 사실에 환자와 의사가 의존함에도 불구하고, 안전한 의료기기법(Safe Medical Devices Act)은 성능 기준 대신에 허가 후 감시(post-approval surveillance) 또는 환자 레지스트리(patient registries)를 승인했다. 제조업체가 2020년까지 UDI를 단계적으로 도입해야 한다는 요건은 무엇보다도 의료기기 번호가 개별 용량과 제조업체를 구체적으로 식별하는 개별 시판된 의약품에 할당된 국가 의약품 코드 번호(National Drug Code number)와 유사하게, 임상 환경에서의 데이터를 이용해 의료기기 안전성 (및 잠재적으로 비교 효과성 연구(comparative effectiveness studies))에 대한 허가 후 감시 역량을 강화하기 위함이다. 의도된 목표 중 하나는 UDI가 의약품의 안전성 및 기타 결과를 추적하는데 사용되는 접근방식과 유사하게 의료기기의 각 사용과 관련된 결과를 보다 신속하게 식별할 수 있도록 하는 것이다. UDI는 이용도 패턴을 연구하고 제품 경고 또는 리콜이 발생한 경우 환자에게 연락하는 것을 용이하게 한다. 그러나, 의료기관과 보험자는 아직 환자 수준의 UDI 정보를 지불보상 및 데이터 스트림(data streams)에 적절하게 통합하지 못해 이러한 목적을 위한 UDI의 유용성을 제한하고 시판 전 검토를 포괄적인 시판 후 감시로 대체하는 실용성에 의문을 제기한다. 

수정사항 및 새로운 의료기기의 빠른 도입이 특징인 시장에서, 허가 후 연구는 등록(enrollment) 문제에 직면할 수 있으며 일반적으로 완료하는데 몇 년이 걸리므로 적절한 공개 없이 의료기기에 많은 환자가 노출될 수 있다. 예를 들어, 92,000명의 여성을 대상으로 한 2015년 연구에서 골반 장기 탈출증을 치료하기 위해 510(k) 승인 외과용 메쉬 임플란트를 이식한 11명 중 약 1명이 문제를 경험한 것으로 나타났는데, 승인 전에 체계적으로 연구된 환자의 적은 수로 위험을 검출할 수 있었을 것이다. 근거가 생성되고 적절한 공개가 이뤄지면 시장은 미래의 제품 반복(product iterations) 또는 대체 중재(alternative interventions)로 이동할 수 있다. 예를 들어, 이식형 멸균 의료기기(Essure)가 2002년 승인된 후 13년간 5,000건 이상의 이상반응 보고가 기록됐다. 우려에 따라 FDA는 2016년 공개문서 초안을 발표하고 2018년 환자에게 공개를 보장하기 위해 배포를 제한했지만, 제조업체는 미국에서 “다른 피임 옵션”을 선호하는 미국 여성 가운데 "영구 피임의 사용 감소"를 인용하며 불과 3개월 만에 시장에서 의료기기의 자발적 제거를 발표했다. 약 750,000명의 여성이 해당 의료기기를 시장에서 철수하기 전에 노출됐다. 어떤 경우에는 FDA가 섹션 522 연구를 완료할 필요가 없도록 적응증을 제거하도록 제조업체가 요청한 경우와 같이 허가 후 정보가 체계적으로 수집되지 않을 수 있다. 예를 들어, 요실금 치료용으로도 표시된 외과용 메쉬 장치(Obtryx System)에서 질 탈출증 치유 적응증이 제거됐다. 

FDA 규정이 시판 후 환경에서 환자로부터 얻은 근거에 점차 더 의존함에 따라, 이러한 의료기기 사용에 대해 정보에 입각한 환자동의(informed patient consent)를 보장해야 할 필요성이 더 커졌다. 의약품과 달리 많은 의료기기는 약국에서 구입하지 않기 때문에, 환자에게 제품 라벨을 제공할 가능성이 낮아 의사가 제품의 편익과 위험을 적절하게 전달해야 하는 부담이 가중된다. 주(州) 제네릭 의약품 대체법(generic drug substitution laws)과 유사한 의료기기법이 없다는 것은 환자의 재정적 의무에 대한 의사 제품선택의 영향이 평균적으로 의약품보다 클 수 있음을 의미한다. 제한된 근거에 기반한 새로운 의료기기를 사용하면 더 긴 안전성 기록을 가진 입증된 기술을 잠재적으로 대체할 수 있다. 가장 결정적으로, 수명주기가 짧고 노후화(obsolescence)가 빠른 시장에서 임상 환경의 데이터에 의존하는 것은 허가 전 근거가 제시하는 것보다 안전하지 않거나 덜 효과적인 의료기기로부터 환자를 보호하는 규제시스템의 능력에 대한 의문을 제기한다. 증가된 사용자 수수료 자금지원(user fee funding)으로 인해 FDA는 의료기기 규제 및 승인에 더 많은 자원을 할애할 수 있었지만, 의회 입법 및 기타 사항에 대한 FDA 담당자의 태도에도 영향을 미칠 수 있다. 새로운 프로그램은 산업계 비용을 줄이는데 도움이 될 수 있고 환자에게 이론적 비용절감을 제안할 수 있지만, 의료기기 규제의 복잡성 증가는 환자 건강 또는 재정적 상황에 도움이 되는 범위에서만 정당화될 수 있다. 새로운 의료기기가 오래된 의료기기보다 성능이 우수한지 또는 성능 차이가 비용 차이로 인해 정당화돼 특별 승인경로의 가치를 평가하기 어렵게 만드는지에 대해 충분히 알려져 있지 않다. 개발 비용과 새로운 의료기기를 도입하려는 업계의 의지 사이의 적절한 균형을 달성하는 것은 새로운 의료기기가 제공하는 점증적 혜택(incremental benefits)의 규모에 대한 지식 없이는 결정할 수 없다.

출처원 :
Darrow JJ, et al. JAMA. 2021;326(5):420-432. doi:10.1001/jama.2021.11171
https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2782639
https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2021/8/review-fda-device-approval-pathways-more-complex-t?utm_source=MagnetMail&utm_medium=Email%20&utm_campaign=RF%20Today%20%7C%203%20August%20202

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨