● [Health Policy Insight 292회]

알츠하이머병 치료제(Aduhelm)의 US FDA 승인의 광범위한 영향

2021년 6월 7일 US FDA는 알츠하이머병 치료를 위한 Aduhelm으로 알려진 Biogen의 아두카누맙(aducanumab)을 승인했다. 이것은 거의 20년 만에 알츠하이머 의약품에 대한 FDA의 첫 승인이며, 이 결정은 대단한 논란을 불러일으켰다. FDA 자문위원회(advisory committee)는 이 의약품의 임상시험이 효과성 근거를 입증하지 못했다고 압도적으로 투표했다(위원 10명 반대, 찬성 없음, 기권 1명). 또한 Biogen이 약 56,000 달러의 정가(list price)를 설정하기로 선택하면 임상적 유효성이 입증되지 않은 단일 의약품에 대해 매년 메디케어 지출에 수백 또는 수 천억 달러가 소요될 가능성이 있다. 

Aduhelm의 US FDA 승인(The FDA’s Approval Of Aduhelm)

Biogen은 2020년 7월 승인을 위해 FDA에 신청서를 제출했고, 2020년 11월 FDA는 아두카누맙을 둘러싼 근거를 검토하기 위해 관련 자문위원회 회의를 소집했다. 자문위원회는 특히 유사하게 아밀로이드 플라크(amyloid plaques)를 표적으로 삼은 의약품의 실패를 배경으로 볼 때 의약품의 효과성에 대한 근거를 제공하는데 이용된 사후 이론적 근거(post-hoc rationale)에 대해 매우 회의적이었다. 위원회 위원들은 FDA의 신경과학부장(Director the FDA’s Office of Neuroscience)인 Billy Dunn에게 겉보기에 부적합해 보이는 의약품에 대한 지원에 의문을 제기했다. 결국 자문위원회는 Biogen의 연구가 의약품의 임상적 효과성에 대한 근거를 입증하지 못했다는 결론에 압도적으로 투표했다.

예기치 않은 광범위한 레이블(An Unexpectedly Broad Label)

FDA는 이 의약품을 승인했으며, 자문위원회 회의 당시 예상치 못했던 2가지 방식으로 승인했다. 첫째, FDA 레이블은 단순히 "알츠하이머병 치료용"으로 표시되어 있으며 진단방법에 제한을 두지 않았다. 이 적응증은 임상시험의 모집단보다 훨씬 광범위하며 예상보다 광범위하다. 이러한 광범위한 레이블은 600만명 이상의 미국인이 알츠하이머병을 앓고 있다는 사실을 감안할 때, 아두카누맙 치료를 받을 수 있는 환자 수를 극적으로 증가시킨다.

대리 연구결과를 기반으로 한 신속승인 프로그램을 통한 승인(Approval Through The Accelerated Approval Program Based On A Surrogate Endpoint)

둘째, 광범위한 레이블은 1992년에 처음 개발된 신속승인 프로그램(accelerated approval program)을 통해 FDA가 아두카누맙을 승인하기 위한 선택과 관련이 있다. 이 프로그램을 통해 FDA는 진정한 임상 연구결과(clinical endpoint)를 기반으로 하지 않고 "임상적 편익을 예측할 가능성이 있는" 대리 연구결과(surrogate endpoint)를 기반으로 "심각하거나 생명을 위협하는 질병 또는 상태에 대한" 제품을 승인할 수 있다. 그러나 제약회사는 일반적으로 예상되는 임상적 편익을 확인하기 위해 시판 후 확증 연구(postmarketing confirmatory studies)를 완료하도록 요구된다. 아두카누맙의 경우, FDA는 “대리 연구결과는 아밀로이드 베타 플라크의 감소”라고 결정했다. FDA는 수년 동안 수십 개의 아밀로이드 표적 의약품이 실패했음에도 불구하고 이 대리 연구결과는 임상적 편익을 예측할 것으로 "기대"된다고 말했다. Biogen에 보낸 서신에서 FDA는 아두카누맙의 확증 임상시험에 대한 요건을 명시했다. FDA는 후속시험이 아두카누맙의 최초 승인 후 거의 9년이 경과된 2030년 2월까지 FDA에 제출하기 위해 2029년 8월까지 완료될 것으로 예상하고 있다. FDA는 또한 신속승인 경로를 이용하기로 한 결정과 광범위한 레이블 간의 관계를 설명하면서 아두카누맙이 아밀로이드 플라크 제거에 미치는 효과는 질병의 모든 단계에서 환자에게 효과적일 수 있다고 주장했다. 신속승인 경로의 이용은 많은 관찰자들에게 놀라운 일이었다. 11월 자문위원회 회의에서 신속승인 경로에 대한 논의가 없었을 뿐만 아니라 회의에서 Dunn 박사는 구체적으로 "아밀로이드를 유효성의 대리자로 사용하지 않는다"라고 말했다. 위원회도 이 이슈에 대한 투표를 요청받지 않았다. FDA는 Biogen 제품이 후속 임상시험에서 임상적 편익을 확립하지 못할 경우 “시장에서 퇴출시키기 위한 조치를 취할 수 있다”고 언급했다. 그러나 이러한 철회 의사결정은 수년이 걸릴 수 있으며 매우 논란이 많다.

향후 FDA 승인표준에 대한 Aduhelm의 영향(Aduhelm’s Impact On FDA Approval Standards Going Forward)

Exondys 51에 대한 FDA 승인에서 얻은 교훈(Lessons From The FDA’s Approval Of Exondys 51)

Aduhelm 승인이 향후 FDA 승인 표준에 어떤 의미가 있는지 정확히 알 수는 없지만, FDA의 신속승인 프로그램 이용에 대한 과거 사례는 유용한 교훈을 제공한다. 많은 논쟁을 불러일으킨 FDA의 신속승인 프로그램의 마지막 사용은 듀첸 근위축증듀첸 근위축증 (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD) 치료를 위한 FDA의 2016년 Sarepta의 Exondys 51 승인이다. Aduhelm과 마찬가지로 Exondys 51은 모호한 임상근거로 시장에 출시되었다. Sarepta의 중추 임상시험(pivotal trial)에는 단지 12명의 환자만 포함되고 위약은 포함되지 않았으며 이 의약품은 회사가 확인한 대리 연구결과에서 미미한 증가만을 보여주었다. FDA 자문위원회는 의약품의 전체 및 신속승인 모두에 반대했으며 FDA 검토자들이 동의했다. 그러나 당시 의약품 평가 및 연구센터장인 Janet Woodcock 박사는 어쨌든 의약품을 승인하기로 결정했다. 당시 관찰자들은 이 의사결정이 향후 FDA의 승인 표준에 어떤 영향을 미칠지 궁금해했다. 돌이켜 보면 2가지 사항이 가치가 있다. 첫째, Exondys 51의 승인은 분명히 FDA의 DMD 접근방식에 보다 광범위하게 영향을 미치는 것으로 보인다: FDA는 동일한 대리 연구결과를 기반으로 Sarepta의 2개 추가 의약품에 대한 신속승인을 내렸다. 다른 연구에서 이 대리 연구결과가 환자의 임상적 개선과 관련이 있는지 여부에 의문을 제기했지만, 이러한 의약품은 확증 임상시험이 완료될 때까지 시장에 존재하게 된다. 더욱이 Exondys 51의 확증 임상시험은 FDA가 요청한 시점보다 상당히 지연되었고, 제약회사가 DMD 환자에게 진정한 임상 영향을 미치는지에 대해 보고하기까지 몇 년이 더 걸릴 수 있다. 둘째, 이러한 승인은 의약품에 대한 임상근거가 부족함에도 불구하고, Sarepta에 수익성 높은 제품을 안겨주었다. 체중에 따라 투여되는 Exondys 51은 환자 당 연간 1 백만 달러 이상의 비용이 들 수 있는데 2018년에 3억 달러의 매출을 기록했다. Sarepta는 2020년에 Exondys 51과 2번째 승인 의약품인 Vyondys 53의 매출이 4억 5천 590 만 달러를 기록했다.

Aduhelm 승인에 따른 아밀로이드 플라크를 목표로 한 고가 의약품 홍수의 촉발(Aduhelm’s Approval Could Unleash A Flood Of Costly Drugs Aimed At Amyloid Plaques)

마찬가지로, Aduhelm 결정으로 인한 FDA 승인 표준에 미치는 영향은 광범위할 수 있다. FDA는 아밀로이드 플라크를 대리 연구결과로 이용하는데 중점을 두고 "플라크 감소는 임상적 편익을 합리적으로 가져올 것"이라고 명확하게 밝혔으며 최소한이 이러한 승인이 알츠하이머병 치료에 이 작용 메커니즘을 이용하려는 다른 의약품의 고려에 영향을 미칠 가능성이 있다. 아밀로이드 플라크를 성공적으로 감소시켰지만 인지적 편익(cognitive benefit)을 보여주지 않은 의약품의 제약회사가 왜 FDA 승인 신청이 거부당했는지 묻기 시작했고, 일부 제약회사는 대리 연구결과로서의 아밀로이드 감소 이용에 대한 FDA의 입장 변경을 기반으로 의약품을 부활시킬 가능성을 높였다. Sarepta와 마찬가지로 이러한 의약품은 제조업체에게 상당한 수익을 제공한다. 정가 56,000달러로 약 6백만 명의 알츠하이머병을 앓고 있는 미국인 중 1/3 만 치료해도 Aduhelm의 Biogen 연간 매출은 1,120억 달러에 이른다. 분석가들이 예측한 연 매출이 70억 달러로 훨씬 낮음에도 불구하고, Aduhelm은 메디케어 파트B(Part B)에서 현재 가장 많이 소비되는 의약품의 연간 비용의 2배 이상이 될 것이며 Biogen은 확증 임상시험 결과가 보고되기 전에 해당 의약품에 대해 수백억 달러의 매출을 얻게 된다.

FDA 및 신속승인 프로그램에 대한 잠재적 신뢰 상실(The Potential Loss Of Trust In The FDA And The Accelerated Approval Program)

장기적으로 FDA의 Aduhelm 승인은 FDA의 과학적 의사결정에 대한 대중의 신뢰를 위태롭게 할 위험이 있다. 단기적으로 Aduhelm 승인은 신속승인 프로그램의 지속적인 실행가능성을 위협한다. 지난 몇 년간 이해당사자는 제조업체가 FDA가 요구한 임상 시험을 완료하는데 대한 약한 인센티브와 그 기간 동안 이러한 의약품의 높은 가격을 포함하여 다양한 이유로 신속승인 프로그램을 비판했다. 2021년 4월, Aduhelm 승인 몇 주 전, ‘메디케이드, 아동건강보험프로그램(Children’s Health Insurance Program, CHIP) 지불보상 및 접근성 위원회’는 신속승인 경로에 따라 승인된 의약품에 대한 메디케이드 보험급여 정책 변경을 권고했으며, 임상 및 경제성 검토 연구소(Institute for Clinical and Economic Review, ICER)는 신속승인 경로 자체에 대한 개혁을 촉구했다. Aduhelm 승인은 이러한 요청을 강화할 뿐이다.

헬스케어 정책 논쟁에 대한 시사점(Implications For Health Care Policy Debates)

Aduhelm에 대한 FDA 승인은 FDA 자체를 훨씬 뛰어 넘어 의료정책에 영향을 미칠 가능성이 있다. 헬스케어 시스템에 대한 잠재적인 재정적 영향은 엄청나다. 메디케어 파트B(Part B)는 처방의약품 프로그램 전체에 연간 약 370억 달러를 지출하고, 파트 D는 연간 약 900억 달러를 지출한다. 잠재적 지출 영향으로 Aduhelm은 의약품 가격책정, 케어 접근성 및 메디케어 지속 가능성에 대한 기존 논쟁에 영향을 미칠 가능성이 높다. 정책입안자들은 확실히 효과적인 의약품에 대한 환자 접근성을 줄이고 싶지 않지만 보험료 인상에 대해서도 우려하고 있다. Aduhelm 승인은 임상적 편익을 상쇄한다는 근거가 거의 없이 특히 노인의 경우 보험료를 인상할 가능성이 높다. 의약품의 지출 규모는 정책입안자들이 피하기에는 너무 어렵다. Aduhelm 승인에 대한 정책 대응은 적어도 단기적으로는 3개 정부기관 모두를 통해 진행될 수 있다.

Aduhelm과 메디케어: FDA 승인과 미국보험청 의료급여 간의 연계성에 대한 잠재적 반발(Aduhelm And Medicare: Potentially Pushing Back Against The Link Between FDA Approval And CMS Coverage)

첫째, 미국 보험청(Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS)은 Aduhelm 승인에 따라 메디케어 전국보험급여 의사결정(National Coverage Determination, NCD)을 제정할 (또는 제정하도록 요청받을) 수 있다. 메디케어는 NCDs를 이용하여 특정 제품 또는 서비스에 대한 보험급여를 제공할 상황을 지정하고, CMS는 특히 환자가 특정 제품 또는 서비스의 임상적 편익을 경험할 가능성이 없는 경우 보험급여를 제한하는데 이를 이용했다. CMS가 NCD 프로세스를 이용하여 의약품에 대한 FDA의 광범위한 레이블을 넘어서 Aduhelm에 대한 보험급여를 제한한다면, CMS의 보험급여 의사결정과 FDA의 의약품 승인 의사결정을 연계시키지 않는 매우 중요한 선례가 될 것이다. 메디케어는 일반적으로 환자 치료에 "합리적이고 필요한(reasonable and necessary)" 제품 또는 서비스에 대한 보험급여를 제공해야 하며, 처방 의약품 맥락에서 FDA 승인 결정은 일반적으로 CMS의 이러한 기준 의사결정에 대한 대리자로 간주된다. 고립된 맥락에서 조차도 연계성에 반대하는 행정적 의사결정은 향후 처방 의약품 보험급여 및 지출의 개혁을 위한 길을 열어준다.

Aduhelm과 미국: Sovaldi의 교훈(Aduhelm And The States: Lessons From Sovaldi)

둘째, (적자 지출에 대한 역량을 갖춘) 연방정부가 메디케어에서 Aduhelm 영향을 흡수 할 수 있지만, 주 정부는 매년 예산 균형을 유지해야 하며 더 큰 재정적 압박에 직면할 수 있다. Aduhelm은 만성 C형 간염 치료를 위해 2013년 Sovaldi 승인을 경험한 주와 유사한 주에 예산 압박을 가할 수 있다. Aduhelm과 달리 Sovaldi는 만성질환에 대한 치유(cure)이며 보험자에게 일회성 비용만을 유발시킨다. 그러나 주 정부는 모든 적격 가입자에게 의약품을 보험급여하는 예산 영향으로 인해 어려움을 겪고 있으며 FDA 레이블을 초과하여 의약품에 대한 접근성을 배급하였다. 주 정부는 Sovaldi 및 이와 유사한 신약에 대한 접근성을 원하는 가입자들로부터 소송을 당했고, 주 메디케이드 프로그램은 본질적으로 모든 FDA 승인 의약품을 보험급여하도록 법에 의해 요구되기 때문에 주 정부는 소송에서 패소하였다. 메디케이드에서 중요한 예산 문제에 직면한 주 정부는 다른 헬스케어 서비스 또는 교육이나 인프라와 같은 다른 중요한 정부 기능에 대한 지출을 삭감하는 대신 Aduhelm에 대한 접근성을 제한해야 한다는 압력을 느낄 수 있다. 그렇다면 주 정부는 또 다른 소송에 직면할 수 있다. 그러나 이번에는 주 정부에서 기존 보험급여 의무와 신속승인 프로그램 간의 관계에 대한 새로운 주장을 탐색할 기회를 가질 수 있으며, 그중 일부는 CMS 조치에 의해 지원될 수 있다.

Aduhelm과 약품 가격책정 논쟁: 높은 가격과 가치 간의 연계성 대한 도전과제(Aduhelm And The Drug Pricing Debate: A Challenge To The Link Between High Prices And Value)

셋째, 마지막으로 Aduhelm 승인은 의회의 기존 의약품 가격책정 개혁 논쟁에 불을 지를 수 있다. 제약산업계는 의약품 가격이 임상적 가치를 반영하고 있으며, 의약품 가격책정 개혁이 시행되면 현재와 내일의 혁신에 대한 접근성이 억제될 것이라고 주장한다. 그러나 Aduhelm과 같은 의약품은 임상적 유효성의 근거가 입증되지 않은 제품을 지불보상하기 위해 보험료와 지출이 사용되는 경우 이미 환자의 의약품 접근성을 위협하고 있다. 그리고 오늘날의 혁신 인센티브를 유효성이 불확실한 의약품을 개발하는데 사용한다면, 의약품 가격책정 개혁은 환자에게 실질적인 임상적 편익을 제공하는 것으로 입증된 의약품에 대한 혁신적인 노력을 집중할 수 있다. FDA 승인 결정이 향후 헬스케어 정책의 많은 상이한 측면을 근본적으로 재구성할 잠재성이 있는 경우는 드물다. 그러나 Aduhelm을 승인하기로 한 FDA 결정은 광범위하게 영향을 미칠 수 있다. 어쨌든 승인 결정은 앞으로 수년간 헬스케어 시스템에 영향을 미칠 것이다. 

자료원 : Rachel Sachs. Health Affairs Blog. June 10, 2021. Doi: 10.1377/hblog20210609.921363

https://www.healthaffairs.org/do/10.1377/hblog20210609.921363/full/?utm_medium=email&utm_source=hat&utm_campaign=blog&utm_content=sachs&utm_source=Newsletter&utm_medium=email&utm_content=What+Zero-Burnout+Primary+Care+Practices+Have+In+Common&utm_campaign=HAT%3A+6-10-21&vgo_ee=c6CDJ8wTNU8GbMeAPSLTlL4CMif%2BL74Ra%2BoTUgXrZL8%3D

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨