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무작위 비교임상연구, 1948년 영국 의학연구위원회의 결핵 치료 연구로 탄생이상수의 health policy insight
의료기기뉴스라인 | 승인 2016.12.26 09:27

Health Policy Insight-제61호


무작위 비교임상연구(randomized controlled trial, RCT),
1948년 영국 의학연구위원회(British Medical Research Council, MRC)의 결핵 치료 연구로 탄생

 

▲ 이 상 수
메드트로닉코리아
대외협력부상무

무작위 비교임상연구(randomized controlled trial, RCT)의 탄생은 1948년 영국 의학연구위원회(British Medical Research Council, MRC)가 결핵 치료를 위한 스트렙토마이신(streptomycin)을 평가한 시점으로 거슬러간다. 그러나, 비교임상연구 및 이에 대한 논의는 실증적으로 실험적 치료(experimental therapies)를 평가하기 위한 오랜 노력의 역사 일부분으로서 MRC 보고서가 출간되기 최소 50년 전부터 의학저널에서 출판되어 왔다. 실험군과 대조군을 포함한 임상연구는 역사기록 만큼 오래된 것으로 보이는데 구약성서(Hebrew Bible)와 수 세기 동안 전세계 다양한 사회에서 기록되어 왔다. 1753년 스코틀랜드 외과의사인 James Lind는 감귤류(citrus fruit)를 포함한 식사가 항해 선원의 괴혈병(scurvy)에 효과가 있는지에 대한 비교임상을 출판하였고 그 후 점차 비교임상방법을 채택한 다양한 연구자들에게 시금석을 제공하였다. 19세기 후반부터 20세기 초반 동안 의학의 사회적, 과학적 구조의 주요 이동은 좀 더 엄격한 임상연구 방법에 대한 새로운 기회와 요구를 창출하였다. 
19세기 후반까지 연구자들은 “대체할당(alternative allocation)” 임상연구를 실행하였는데 RCT의 가장 최근의 방법론적 원형(methodologic ancestor)이다. 1898년 코펜하겐에서 484명 환자를 대상으로 한 디프테리아항독소(diphtheria antitoxin)에 관한 Johannes Fibiger의 연구에서 대체할당은 특정 실험 치료법을 다른 환자에게 제공하지 않고 결과를 비교함으로써 매회 다른 환자 치료를 수반하였다(Fibiger의 경우, 환자는 격일로 치료받음). Fibiger의 방법은 1890년대부터 의학문헌에 나타나기 시작한 가장 유명한 방법이며 환자 혹은 연구자를 맹검(blinding)시키고 대조군에 대해 위약을 이용하고 결과의 통계적 분석을 포함시켰다. 
새로운 치료법의 개발자들은 비교임상을 통해 자신의 제품을 엄격하게 평가할 경제적, 제도적, 혹은 사회적 인센티브가 없었고 연구자들은 단순히 과학자와 사회로부터 널리 수용된 표준적 방법에 계속 의지하였다. 일부 연구자들은 비교임상연구에 저항하였는데 대조군으로 할당된 환자들이 유망한 치료법에 거부된다고 생각했기 때문이다. 
대체할당은 방법론에 대한 논쟁을 촉발시켰다. 지지자들은 대체할당이 치료의 가치를 평가하는데 전통적인 사례연구(case-study) 방법 혹은 전문가 진술보다 우수하다고 주장한 반면 반대자들은 일련의 폐렴연구에서 나타나듯이 대체할당 결함을 확인하였다. 
1924년 Boston City Hospital의 Edwin Locke는 항폐렴균 항혈청(antipneumococcal antiserum)을 받은 환자와 받지 않은 환자를 대체할당 하였는데 사망률에서 차이를 발견하지 못했다. 핀란드의 Maxwell이 1930년 연구를 다시 했을 때, 혈청에 대한 혜택을 발견하였으며 “치료 선택에서 일부 선택이 무의식적으로 실행되었을 가능성이 있음을 데이터가 보여준다(the data reveal the possibility that some choice may have been unconsciously exercised in selecting cases for treatment)”라고 인정하였다. 엄격한 할당 프로세스에 속임수를 가하는데 용이성이 있는 선택 편향(selection bias)에 대한 우려는 대체할당의 아킬레스건으로 남게 되었으며 1935년 폐렴에 대한 투열요법(diathermy) 연구와 1941년 폐렴에 대해 혈청 단독 치료법과 혈청에 술파제(sulfa drug)를 첨가한 치료법을 비교한 임상연구에서 논쟁이 재점화 되었다. 이와 같은 방법론적 우려는 영국의 역학자이자 통계학자인 Austin Bradford Hill이 1930년 초반 항폐렴균 항혈청에 관한 일련의 MRC 연구를 평가하면서 불러일으켜졌다. 1940년대 결핵에 대한 스트렙토마이신(streptomycin)의 MRC 평가를 고안하였는데 Hill은 할당계획을 알아내는데 있어서 연구자 역량에 대해 우려를 보였고 대체할당을 환자군 혹은 대조군으로 엄격하게 은폐하여 무작위(strict concealed randomization)로 대체하였다. 환자 배정에 대한 연구자 맹검은 은폐된 무작위 할당을 수반하여 편향이 제거되었다. 1962년 미국 의회는 Food, Drug, and Cosmetic Act의 Kefauver–Harris 수정법안(Amendment)을 통과시켰는데 RCT는 미국 FDA가 의약품 허가 전에 제약회사가 치료적 안전성 및 유효성을 입증하도록 하는 명백한 방법론으로 등장하였다. 1970년 FDA는 제약회사가 새로운 의약품 신청시 RCT 결과를 제출하도록 요구하였다. 대체할당은 임상연구의 편향 문제에 대해 중요한 발전을 제시하였으나 한계점을 보였고 은폐된 무작위 할당은 이러한 한계점에 대한 해결책으로 등장하였다. 

시 사 점

· 1962년 Kefauver-Harris 수정법안(Amendment) 통과로 RCT는 미국 FDA가 의약품 허가 전에 제약회사가 치료적 안전성 및 유효성을 입증하도록 하는 방법론으로 등장함

논문 출처 : The Emergence of the Randomized, Controlled Trial
Laura E. Bothwell, Ph.D., and Scott H. Podolsky, M.D.; N Engl J Med 2016; 375:501-504August 11, 2016DOI: 10.1056/NEJMp1604635
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp1604635#t=article

"본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서를 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨"

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