[Health Policy Insight 248회]

인허가 의사결정 지원을 위한 실세계 근거에 대한 군-민간 관점

아프가니스탄과 이라크 전쟁 동안 미육군 의료시스템(US Military Health System, MHS)은 생명을 구하고 부상당한 군인의 회복을 개선하기 위해 의료제품(medical products)을 개발해야 했다. 이러한 노력은 전쟁 중에 무작위 비교임상시험(randomized controlled trials, RCTs)과 같은 전형적인 임상연구를 수행할 수 없게 되면서 미국방부(US Department of Defense, DoD)가 외상 레지스트리(trauma registry)에서 임상데이터를 최대한 활용하여 케어를 개선할 것을 요구했다. "집중적 경험론(focused empiricism)"으로 불리는 이러한 접근방식은 이용가능한 데이터를 이용하여 치료를 개선하고 더 높은 수준의 근거가 개발될 때까지 신제품을 개발했다. 역사적인 생존율을 달성하기 위한 미 육군의 실세계데이터(real world data, RWD) 이용은 ‘국립 과학, 공학 및 의학 아카데미(National Academies of Sciences, Engineering and Medicine)’로부터 민간 의료시스템, 연방 연구프로그램 및 산업에 대한 교훈으로 인정된 바 있다. 케어에 대한 새로운 접근방식을 개발하는데 이용될 수 있는 의료데이터 원천(health data sources)을 확대하는 시대에는, 민간과 공공 부문이 RWD를 안내하는 새로운 프레임워크를 인식하고 이용할 필요가 있다. 

실세계 데이터 및 실세계 근거의 정의(Definition of real-world data and real-world evidence)
전자건강기록(electronic health records, EHRs) 이용과 실시간 생리학적 데이터 수집을 가능하게 하는 컴퓨팅, 헬스케어 앱 및 웨어러블 센서의 발전으로 헬스케어에서 RWD 이용 증가가 가속화되었다. 21세기 치유법(21st Century Cures Act)은 US FDA가 의료제품 판매승인을 뒷받침할 수 있는 잠재력을 포함하여 RWE 이용을 평가할 것을 요구했다. FDA는 지침(guidance)을 발표하고 RWE 프로그램을 위한 프레임워크를 제공함으로써 대응했다. FDA는 RWD를 환자 관리 중 환자 건강상태 및/또는 다양한 원천으로부터 일상적으로 수집되는 케어 제공과 관련된 것으로 정의한다. RWE는 RWD 분석에서 도출된 것으로, 케어 또는 의료제품에 대한 특정 접근방식의 잠재적 편익, 제한사항 및 위험을 확인한다. EHRs 외에도 케어 분야에서 ‘지속적 질개선(continuous quality improvement, CQI)’을 수행하는 방법으로 특정 의료질환 및 부상 패턴에 적용되는 레지스트리 이용이 확대되었다. 미국외과학회(American College of Surgeons), 혈관외과학회(Society for Vascular Surgery) 및 미국외상외과학회(American Association for the Surgery of Trauma, AAST)에서 지원하는 레지스트리 뿐만 아니라 미국방부 외상레지스트리(Department of Defense Trauma Registry, DoDTR)는 케어를 최적화하기 위한 전시 부상에 대한 제품을 개발함에 따라 육군과 관련된 RWD 출처 중 하나이다. 이러한 데이터뱅크(databanks)는 전자 및/또는 수동 추출(electronic and/or manual abstraction)에 의존하여 가설에 기반한 연구목표(endpoints)가 아니라 일상적인 환자 케어 과정에서 공통적인 임상데이터 요소를 구한다.

실세계 근거 vs. 비교임상시험(Real-world evidence versus controlled trials)
RWD는 특정 케어 분야에서 CQI 프로그램의 일부로 학문적 노력의 원천으로, 헬스케어 시스템 내에서 청구(claims and billing)를 최적화하는 방법으로 이용된다. RWD 출처는 차트검토(chart reviews)와 관찰연구(observational studies)에서 코호트 분석(cohort analyses), 비디오검토(video reviews), 그리고 실용적 임상시험(pragmatic trials)에 이르기까지 다양한 방법론으로 살펴볼 수 있다. RWD에서 구한 근거는 신제품 승인 및 적응증 확대 또는 이미 시장에 출시된 제품의 성능 추적을 포함한 규제 목적으로도 이용된다(표1). FDA는 이용에 고려해야 할 RWE의 2가지 영역을 기술하였는데 근거가 생성되는 설정과 감시(surveillance) 또는 연구를 수행하는데 이용되는 방법론적 접근법이 포함된다. 임상 레지스트리 및 국가 데이터베이스와 같은 RWD 출처는 종종 학회, 연방정부, 의료기관 및 다양한 수준의 관심 또는 경쟁을 띤 의료공급자 협회(guilds)를 포함한 여러 이해당사자가 있다. 이러한 요소는 부정확한 질 및 출처 데이터의 후향적 분석에 내재된 한계와 함께 RWD 이용에 복잡성을 더한다. 이해당사자, 데이터의 기원과 완결성, 최상의 방법론적 접근방식을 이해하는 것부터 시작하여 RWE 연구를 설계하는데 많은 계획이 필요하다. RWD 연구는 원래의 가설에 답할 수 있는 결과를 산출할 수 있지만, 잘못된 연구는 신뢰할 수 없거나 잘못된 결과를 생성하는 경향이 있다. RWD 분석과 달리, RCTs와 같은 전향적 임상연구에는 종종 단일 이해당사자만 포함되며 단일 목적과 연구설계가 있다. RCTs는 가설을 기반으로 하며, 포함기준(inclusion criteria), 연구목적(endpoints), 혼란변수(confounders)와 편향(bias)을 설명하는 통계적 전략을 가지며 효과성(effectiveness) 질문에 특이적이다. RCTs는 수준I과 수준II 근거를 얻기 위한 표준이지만, 복잡성, 비용, 그리고 계획과 완료에 필요한 시간으로 인해 단점이 있다. RCTs 시행에는 수백만 달러가 필요하며 완료하는데 몇 년이 소요된다. 엄격한 설계로 결과의 일반화를 실제 임상진료로 제한할 수 있다. 일부 RCTs 기간은 빠른 기술변화 속에서도 제품을 평가하는데 비현실적일 수 있다. 이러한 상황에서 차세대 제품의 개발이 RCT 완료 및 보고 보다 빨리 진행되어 연구의 관련성과 인적 및 재무적 자본이 감소할 수 있다.

‘양자택일’ 접근방식이 아님(Not an ‘all-or-nothing’ approach)
의료제품 평가를 위한 근거를 생성하고 분석하는 것은 양자택일 접근방식이 아니다.  RCTs는 향후에도 이러한 노력의 표준으로 남을 것인데 특히 임상시험이 적응형(adaptive) 및 베이지안(Bayesian) 방법론을 이용하여 실용적인 방식으로 구성되기 때문이다. 그러나, RWD 양이 증가하는 시대에, 특정 제품 또는 질병의 특성에 맞추어 적절하게 개발된 RWE는 RCTs 설계에 정보를 제공하고 완료된 임상시험에서 수집된 정보를 보완한다. RCT(예를 들어, 심장마비 및 출혈성 쇼크)를 수행하기 어려운 임상 환경의 레지스트리 데이터는 문제의 범위를 정의하고 무작위 및/또는 비교 연구가 가능한 환자군을 식별하는데 도움이 된다. 인허가 승인을 받은 제품과 관련된 레지스트리 데이터는 또한 시판 후 감시(post-market surveillance) 역할을 하여 편익-위험 프로파일(benefit-risk profile)의 보다 포괄적인 그림을 제공한다. 
생명공학 기업은 RWE를 이용하여 FDA와 국방부가 협력하여 수행한 사례를 포함하여 혁신 및 상업화 노력을 지원했다. 최근 FDA가 부분적으로 자금을 지원하는 ‘국립의료기술평가시스템조정센터(National Evaluation System for Health Technology Coordinating Center, NESTcc)’라는 공공-민간 파트너십(public-private partnership)은 “규제 및 임상 의사결정을 강화하기 위해 RWE의 시의 적절하고 신뢰할 수 있으며 비용 효과적인 개발을 촉진”하는 임무를 수행하는 다가오는 추진계획의 예이다. 그러나 RWD 출처 및 유형에 대한 접근성 및 이해의 부족은 가장 협력적인 노력의 효과성을 저해한다. 또한 국방부와 협력하는 사람들은 육군의 RWD 출처 또는 FDA와의 새로운 협력적 입장을 이해하지 못할 수 있다. 이러한 RWE 생태계의 폭을 이해하는 것은 의료제품 개발을 효과적으로 탐색하는데 중요하다.

국방부와 FDA 조정의 새로운 시대(A new era of DoD and FDA coordination)
국방부는 의료연구 프로그램을 통해 다양한 FDA가 규제하는 제품 개발에 참여하고 있다. MHS 연구프로그램은 사상자 케어의 우선순위 영역과 약 1천만명의 수혜자에게 영향을 미치는 질환을 해결하기 위해 새로운 의약품, 의료기기 및 기술을 제공해야 한다. 국방부는 기초연구부터 전임상 중개연구(translational study), 임상 및 인허가 임상시험에 이르기까지 상이한 의료제품의 다양한 연구 및 개발단계에 투자하는 요구사항 중심의 프로그램(requirements-driven program)으로 이 임무를 수행한다. 이러한 혁신을 임상 진료에 효과적으로 제공하기 위해 MHS가 민간 학계, 산업계 및 FDA와 조정하는 방식으로 협력해야 한다. MHS와 FDA 간의 제품개발 노력을 관리하는 구조는 2017년 12월에 공법(Public Law, PL) 115-92의 서명으로 변경되었다. 이 법은 군사적 긴급상황 및 ‘화학, 생물학적, 방사선 또는 핵(chemical, biological, radiological, or nuclear; CBRN)’ 위협을 넘어서는 시나리오에 대해 본 법에 따라 FDA가 보유하는 긴급사용권한 (emergency use authorizations, EUA)에 대한 국방부장관 지정의 범위를 확대한다. 이 법 이전에, MHS는 CBRN 위협과 관련이 없는 전쟁터 시나리오에 대한 긴급히 필요한 연구목적의 치료에 대한 EUA 요청을 종종 정당화할 수 없었다. EUA의 확대된 범위는 폭발 및 총상과 같은 일반적인 외상으로 인해 부상을 입은 미국 군인의 생명, 사지 및 시력을 구하기 위한 제품을 수용한다. 제품이 미군에 대한 공격의 특정 및 즉각적인 생명위협 결과를 “합리적으로” 예방, 진단, 치료 혹은 완화시킬 수 있는 경우, PL 115-92는 또한 국방부가 FDA의 제품개발을 신속하게 하도록 요구할 수 있다. 
PL 115-92는 또한 FDA에 하나 이상의 신속프로그램(expedited programs) – 예를 들어, 신속심사(fast track), 획기적인 치료제 또는 의료기기 지정(breakthrough therapy or device), 가속승인(accelerated approval), 혹은 우선심사(priority review) - 을 이용하여 군사적 우선순위에 대한 고려사항을 가속할 수 있는 유연성을 제공하도록 요구한다. 마지막으로, 이 법은 법령에 의거한 회의를 포함하여 “재생의학 치료법과 혈액 및 백신제품의 개발 상태, 그리고 국방부 최고의 우선순위에 대한 프로젝트에 대한 논의를 위해” 국방부와 FDA가 강화된 협력에 참여하도록 요구한다. 이라크와 아프가니스탄 전쟁 중에 배운 교훈에서 도출된 PL 115-92는 이미 효과를 보였다. 법에 서명한 지 6개월이 지난 후, FDA는 프랑스 육군이 제조한 병원체 및 백혈구가 감소되고 동결건조된 혈장의 긴급사용을 위해 육군의 EUA를 승인했다. MHS와 FDA가 서명한 초기 업무계획에는 PL 11-92에 대한 FDA의 조치 단계가 요약되어 있다. 현재 이 새로운 법에 따라 수많은 의약품, 의료기기 및 생물학제제가 고려되고 있다. PL 115-92에는 RWE가 구체적으로 언급되어 있지 않지만, 군용제품에 대한 효율적인 규제 의사결정의 맥락에서 RWE를 이용하는 것은 법의 정신에 내포되어 있다.

출처원 : A military-civilian perspective on real-world evidence to support regulatory decision making
Todd E. Rasmussen, Brian J. Young. Regulatory Focus. Regulatory Affairs Professionals Society (RAPS). July 29, 2020.
https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2020/7/a-military-civilian-perspective-on-real-world-evid?utm_source=MagnetMail&utm_medium=Email%20&utm_campaign=RF%20Today%20%7C%2030%20July%202020
* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨