이상수의 health policy insight

[Health Policy Insight 229회]

US FDA, COVID-19 하에서의 임상시험 시행 가이드라인 발표

▲ 이 상 수
Medtronic North Asia
(Korea and Japan)
대외협력부 전무

I. 서론(Introduction)

US FDA는 COVID-19 유행병(pandemic)을 포함한 신종 전염병 위협으로부터 미국을 보호하는데 중요한 역할을 한다. US FDA는 유행병에 대한 지속성과 대응노력을 지원하기 위한 시의적절한 지침을 제공하기 위해 노력한다. FDA는 COVID-19 전염병 동안 임상시험 피험자 안전을 보장하고, 우수임상시험기준(good clinical practice, GCP) 준수를 유지하며, 임상시험 무결성(integrity)에 대한 위험을 최소화하기 위해 스폰서(sponsor)를 돕기 위한 일반적인 고려사항을 제공하는 지침(guidance)을 발표한다. 현재의 공중보건 응급상황을 감안할 때, US FDA는 이 지침에 대한 사전 공개참여가 실행가능 하지 않거나 적절하지 않다고 결정했기 때문에, 사전 공개 의견없이 본 지침이 시행된다(연방 식품, 의약품 및 화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD&C Act)의 701(h)(1)(C)(i) 섹션 및 21 CFR 10.115 (g) (2) 참조). 본 지침문서는 즉시 시행되지만 FDA의 우수지침기준(good guidance practices)에 따라 의견을 계속 받을 예정이다. 일반적으로 본 지침을 포함한 FDA 지침문서는 법적으로 집행가능한 책임을 설정하지 않는다. 대신, 지침은 특정 주제에 대한 FDA의 현재 생각을 기술하며 특정 규정 또는 법적 요건이 언급되지 않는 한 권고사항으로만 보아야 한다.

II. 배경(Background)

현재 중국 후베이성 우한시에서 처음 발견된 새로운 코로나바이러스로 인해 호흡기 질환이 창궐하고 있으며, 현재 미국을 포함하여 국제적으로 많은 지역에서 발견되고 있다. 이 바이러스 이름은 "SARSCoV-2"이고 그 원인이 되는 질병은 "Coronavirus Disease 2019(COVID-19)”으로 명명되었다. 2020년 1월 31일, 보건성(Department of Health and Human Services, HHS)은 COVID-19와 관련된 공중보건 비상사태 선언을 발표하고 HHS 운영부서를 동원했다. 또한 2020년 3월 13일 트럼프 대통령은 COVID-19에 대한 대응으로 국가 비상사태를 선포했다. FDA는 COVID-19 유행병이 의료제품의 임상시험 수행에 영향을 줄 수 있음을 인정한다. 예를 들어, 격리, 현장폐쇄, 여행제한, 임상시험용 제품의 공급망 차단 또는 현장 인력 또는 임상시험 피험자가 COVID-19에 감염된 경우의 기타 고려사항 등의 문제가 발생할 수 있다. 이러한 도전과제는 임상시험용 제품의 관리 또는 사용, 임상시험계획서(protocol) 상의 방문 및 실험실/진단검사 준수를 포함하여 임상시험계획서에 명시된 절차를 충족시키는데 어려움을 초래할 수 있다.  FDA는 임상시험계획서 수정이 필요할 수 있으며 COVID-19 질병 및/혹은 COVID-19 통제조치로 인해 피할 수 없는 임상시험계획서 편차(protocol deviations)가 있을 수 있음을 인식한다. 임상시험에 대한 COVID-19 통제조치의 필요성과 영향은 연구 중인 질병의 특성, 임상시험 설계 및 연구가 수행되는 지역을 포함한 많은 요인에 따라 달라 지지만, FDA는 피험자 안전을 보장하고, GCP 준수를 유지하며, 임상시험 무결성(integrity)에 대한 위험을 최소화하는데 있어 스폰서를 지원하기 위해 다음과 같은 일반적인 고려사항을 기술한다.

III. 토론(Discussion)

A. 진행중인 임상시험에 대한 고려사항(Considerations for ongoing trials):

피험자의 안전 보장이 가장 중요하다. 스폰서는 피험자 안전에 미치는 잠재적 영향에 중점을 두어 각 상황을 고려하고 이에 따라 임상시험 수행을 수정해야 한다. 임상시험 결정에는 지속되는 임상시험 모집(recruitment), 임상시험에 이미 참여한 환자를 위한 임상시험용 제품의 지속적인 이용, 임상시험 중 환자 모니터링 변경 필요성에 대한 결정이 포함된다. 모든 경우에 있어서 피험자에게 영향을 끼칠 수 있는 연구 및 모니터링 계획 변경사항을 알리는 것이 중요하다.

임상시험연구자(clinical investigators) 및 임상시험심사위원회(Institutional Review Boards, IRBs)/독립적윤리위원회(Independent Ethics Committees, IECs)와 협의하여 스폰서는 피험자를 임상시험계획서에 따라 지속하거나 임상시험용 제품의 관리 혹은 사용의 중지, 또는 심지어 임상시험 참여를 중단함으로써 피험자의 안전, 복지 및 권리 보호가 가장 잘 이루어지도록 결정한다. 이러한 결정은 임상시험용 제품의 특성, 적절한 안전 모니터링을 수행하는 능력, 임상시험용 제품 공급망에 대한 잠재적 영향 및 임상시험 하에 연구 중인 질병 특성을 포함한 특정상황에 따라 달라진다.

피험자는 임상시험계획서에 기술된 방문을 위해 임상시험센터를 방문할 수 없을 때, 스폰서는 안전성 평가를 위한 대체방법(예를 들어, 전화 연락, 가상 방문, 현지 실험실 또는 영상센터를 포함한 평가를 위한 대체 장소)이 필요할 때 실행가능한지 여부와 피험자 안전을 보장하기에 충분한지 여부를 평가해야 한다. 스폰서는 피험자 안전을 충분히 확보하기 위해 대면방문이 필요한지 결정해야 한다(예를 들어, 임상시험용 제품의 안전성 또는 안전한 사용을 평가하는데 필요한 절차 수행); 임상시험용 제품의 지속적인 사용 또는 관리에 대한 결정을 내릴 때, 스폰서는 변경된 모니터링 접근방식의 시행으로 피험자 안전을 보장할 수 있는지 고려해야 한다.

경우에 따라 더 이상 임상시험용 제품 또는 임상시험기관에 접근할 수 없는 피험자는 추가적인 안전 모니터링이 필요하다(예를 들어, 진행 중에 있는 시험시험 치료 철회).

새로운 프로세스를 배치하거나 기존 프로세스를 수정해야 할 필요성은 임상시험계획서 및 지역 상황에 따라 다르다. 예를 들어, 이러한 평가는 진행 중인 임상시험에 대한 일부 평가를 지연시키는 것이 적절한지 또는 기존 임상시험계획서에 따라 임상시험을 제대로 수행할 수 없는 경우, 진행 중인 환자등록을 중단할 것인지 또는 피험자를 철회할 것인지에 대한 고려가 포함된다.

임상시험이 진행되는 의료기관에 의해 요구될 수 있는 COVID-19 선별(screening) 절차는 스폰서가 수집된 데이터를 새로운 연구목적의 일부로 통합하지 않는 한 임상 시험 방문 중에 수행되더라도 임상시험계획서에 대한 수정으로 보고될 필요는 없다.

임상시험계획서 변경은 일반적으로 IRB/IEC (그리고 경우에 따라 FDA) 검토 및 승인 전에 시행되지 않는다. 스폰서와 임상연구자는 COVID-19 결과로 임상시험계획서 혹은 사전동의서(informed consent)의 긴급한 변경이 예상되는 경우 가능한 빨리 IRB/IEC와 논의해야 한다. 즉각적인 위험을 최소화하거나 제거하거나 피험자의 생명과 웰빙을 보호하기 위해 (예를 들어, COVID-19에 대한 노출 제한) 임상시험계획서에 대한 변경은 IRB 승인없이 또는 IND/IDE 제출 전에 시행되어야 하며 추후 보고해야 한다. FDA는 스폰서와 연구자가 IRB와 협력하여 피험자 안전에 영향을 줄 수 있는 편차(deviations) 보고를 우선 처리할 수 있는 절차를 전향적으로 정하도록 권장한다.

대체 프로세스의 시행은 가능한 한 임상시험계획서와 일치해야 하며, 스폰서와 임상시험연구자는 실행된 비상조치 사유를 기록해야 한다. 스폰서와 임상시험연구자는 COVID-19와 관련된 제한으로 인해 연구수행과 변경기간이 어떻게 바뀌었는지 문서화하고 어떤 피험자에게 영향을 미쳤으며 피험자에게는 어떤 영향을 주었는지 문서화해야 한다

연구방문 일정 변경, 방문 누락 또는 환자 중단으로 인해 정보가 누락될 수 있다 (예를 들어, 연구계획서에 기술된 절차에 대한 정보). 임상시험계획서에 기술된 정보가 누락된 경우(예를 들어, COVID-19로 인한 연구방문 누락 또는 연구 중단 정보) COVID-19와의 관계를 포함하여 누락된 데이터의 기초를 설명하는 사례보고서 (case report form)로 해당 정보를 포착하는 것이 중요하다. 임상연구보고서에 요약된 이러한 정보는 스폰서와 FDA에 도움이 된다.

계획된 임상시험기관 방문이 크게 영향을 받는 경우, 일반적으로 자가관리용으로 배포된 제품과 같은 특정 임상시험용 제품은 대체적인 안전한 전달 방법을 사용할 수 있다. 헬스케어 환경에서 정상적으로 관리되는 다른 임상시험용 제품의 경우, 대체 관리계획(예를 들어, 재택간호 또는 훈련은 받았지만 비임상시험 요원에 의한 대체 기관)에 대해 FDA 검토부서에 문의하도록 권고된다. 모든 경우에 임상시험용 제품 책임을 유지하기 위한 기존의 규제요건이 남아 있고 다루어지고 문서화되어야 한다.

유효성 평가와 관련하여, FDA는 가능한 경우 가상평가(virtual assessments) 사용, 평가 지연 및 대안적인 연구관련 표본 수집과 같은 유효성 평가항목(endpoints) 수집을 위한 임상시험계획서 수정과 관련하여 적절한 검토부서와 협의할 것을 권고한다. 유효성 평가항목이 수집되지 않은 개별 사례의 경우, 유효성 평가를 하지 못한 이유를 문서화해야 한다(예를 들어, 임상시험계획서에 기술된 평가를 수행할 수 없는 COVID-19에 의한 특정한 제한사항 확인).

임상시험계획서의 변경으로 인해 데이터 관리 및/또는 통계분석 계획이 수정될 경우, 스폰서는 관련 FDA 검토부서와 협의하여 진행할 것을 검토해야 한다. 스폰서는 데이터베이스를 잠그기(locking) 전에, COVID-19와 관련된 임상시험계획서 편차가 사전에 기술된 분석에 어떻게 처리되는지 통계분석 계획에서 다루어야 한다.

계획된 현장 모니터링 방문이 더 이상 가능하지 않은 경우, 스폰서는 임상 현장에 대한 감독을 유지하기 위해 중앙 및 원격 모니터링 프로그램 사용을 최적화하는 것을 고려해야 한다.

B. 일반적으로 적용가능한 임상시험 정책 절차가 아직 없는 경우(In general, and if policies and procedures are not already in place for applicable trials):

스폰서, 임상시험연구자 및 IRBs는 임상시험 현장에서 COVID-19 통제조치의 결과로서 임상시험의 발생가능한 중단 중에 현행 정책 및 절차를 수정하고, 피험자를 보호하고 임상시험 수행을 관리하기 위해 이용된 접근방법을 기술하기 위해 정책 및 절차를 수립 및 시행을 고려해야 한다. 정책 및 절차의 변경은 여행 제한, 격리조치 또는 COVID-19 질환 자체에 이차적인 사전동의서 절차, 연구방문 및 절차, 데이터 수집, 연구 모니터링, 유해사례 보고 및 임상시험연구자, 현장 담당자 및/또는 모니터요원에 대한 영향에 국한되지 않고 다룬다. 정책 및 절차는 COVID-19의 관리 및 통제에 적용가능한 (지역 또는 국가) 정책을 준수해야 한다. 위에서 설명한 변경의 특성에 따라, 적용가능한 규정에 따라 임상시험계획서 수정이 요구된다.

C. COVID-19 유행병 영향을 받는 모든 임상시험(For all trials that are impacted by the COVID-19 pandemic):

스폰서는 임상연구보고서의 적절한 섹션(또는 별도의 연구에 특정된 문서)에 다음사항을 기술해야 한다:

1. COVID-19 통제조치 결과로 연구시험 중단 중 연구수행을 관리하기 위해 시행된 비상 조치

2. COVID-19 관련 임상시험 중단으로 고유한 피험자 번호 식별자(unique subject number identifier) 및 연구기관 별 영향을 받는 모든 피험자 목록, 그리고 개인의 참여가 어떻게 변경되었는지에 대한 설명

3. 임상시험에 대해 보고된 안전성 및 유효성 결과에 대해 시행된 긴급조치(예를 들어, 임상시험용 제품 및/또는 연구로부터 피험자 중단, 중요한 안전성 및/또는 유효성 데이터 수집에 이용된 대체 절차)의 영향을 다루는 분석 및 해당 논의

피험자 안전을 유지하고 연구데이터 무결성을 유지하기 위해 스폰서, 임상시험연구자 및 IRBs/IECs의 강건한 노력이 예상되며 이러한 노력이 문서화되어야 한다. 위에서 언급한 바와 같이, FDA는 COVID-19 질병 및/또는 COVID-19 통제조치로 인해 피할 수 없는 임상시험계획서 편차를 포함하여 임상시험계획서 수정이 필요할 수 있음을 인정한다. 임상시험 무결성에 대한 영향을 최소화하고 임상시험계획서 편차의 원인을 문서화하려는 노력이 중요하다.

시사점

- FDA는 COVID-19 전염병 동안 임상시험 피험자 안전을 보장하고, GCP 준수를 유지하며, 임상시험 무결성에 대한 위험을 최소화하기 위해 스폰서를 돕기 위한 일반적인 고려사항을 제공하는 지침을 발표함

출처: FDA Guidance on Conduct of Clinical Trials of Medical Products during COVID-19 Pandemic: Guidance for Industry, Investigators, and Institutional Review Boards
U.S. Department of Health and Human Services / Food and Drug Administration / Center for Drug Evaluation and Research (CDER) / Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) / Center for Devices and Radiological Health (CDRH) / Office of Good Clinical Practice (OGCP). March 2020

본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨

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