[Health Policy Insight 180회]

2007년 FDA 개정법(FDA Amendments Act, FDAAA) 10년 후 효과

미국의 처방의약품 정책은 종종 위기에 의해 주도되는 종료된 진화(punctuated evolution) 과정을 통해 발전해 왔다. 주로 알코올이나 아편이 들어 있는 "특허 의약품(patent medicines)"에 대한 우려가 1906년 Pure Food and Drug Act에 따라 의무적 표시사항(mandatory labeling)에 이르게 했다. 1937년 sulfanilamide의 독성 제형에서 100명 이상의 환자가 사망하여 제조업체는 자사 제품이 치명적이지 않다는 것을 입증해야 하는 요건으로 귀결되었다.

20년이 지난 후, 탈리도마이드(thalidomide) 재앙은 의약품 시판전 유효성 입증을 요구하는 1962년 법안 마련의 길을 열었다. 2000년 초반, 위기와 개혁은 US FDA 가 의약품 위험성의 근거를 수집, 분석하고 조치를 취하는 방식의 변화를 일으키는 중요한 요인이 된 rofecoxib(Vioxx)를 중심으로 이루어졌다. 1999년에 Vioxx가 시장에 진입한 후 실시한 여러 역학연구와 대규모 무작위 임상시험은 심혈관계 이상반응 위험을 증가시키는 충격적인 근거를 제시했고 초기 임상시험과 실험실 연구로 거슬러 올라갈 수 있는 우려가 제기되었다. 

제조회사는 2004년 9월초에 중단된 대규모 무작위 위약비교임상시험을 통해 rofecoxib가 100 환자년(patient years) 당 0.78건에서 100 환자년 당 1.5건으로 심근경색과 뇌졸중 발병률을 증가시킨다는 결과가 나올 때까지 이와 같은 우려를 일축했다. 2006년까지 대중, 과학계 및 의회는 US FDA가 이와 같은 심각성과 중요성을 인식하지 않고 미국에서 가장 잘 팔리는 의약품 가운데 하나가 중대한 위험을 어떻게 감당할 수 있는지 알고자 했다. 

FDA는 시판 후 감시 정보(post-approval surveillance information)의 주요 출처인 발생가능한 이상반응의 자발적이고 개별적인 사례보고에 오랫동안 의존해 왔는데 이는 문제를 식별하고 발생률과 심각성을 정량화하는데 제한적인 방법이다. 안전성 우려가 제기되면 제조업체가 시판 후 연구(post-approval study)를 수행하도록 강제하는 거의 공식적인 권한이 없었다.

한편, 지난 20년 동안 다양한 연구그룹은 의약품 사용에 대한 정보와 및 의약품 효과와 이용도를 연구하기 위해 메디케이드, 메디케어 및 사보험자로부터 구한 임상사건(clinical events) 정보가 포함된 대규모 데이터세트를 사용해 왔다. rofecoxib 실패사례는 FDA가 비슷한 접근법을 이용해야 하며 허가된 의약품의 평가, 표기사항 및 사용을 적극적으로 관리하는데 더 많은 권한이 필요하다고 의회를 설득하는데 기여하였다. 2000년대 초반에 FDA의 허가 결정의 기반이 된 임상시험 데이터의 제한된 접근에 대해 교착 상태가 발생했다. 허가 의약품과 미허가 의약품 모두 이러한 데이터는 임상시험을 실시한 제조업체의 소유 정보(proprietary information)로 간주된다.

부정적인 연구(negative study)나 중대한 부작용을 드러낸 연구는 때로는 접근하기가 어렵거나 공개되지 않지만 제조업체는 마케팅 메시지와 일치하는 연구데이터는 광범위하게 보급하였다. 아동에서 항우울제 사용과 관련된 위험을 확인한 발표되지 않은 연구와 같은 일부 사례는 이러한 이슈에 특별한 관심을 불러일으켰고 일반 대중이 약물 효과 데이터에 대한 적절한 접근성을 확보하지 못했다는 점에 공분을 유발시켰다. 

의회는 Vioxx 이후 시대의 이러한 우려에 대응하여 FDA 사용자 요금 법안(user-fee legislation)의 2007년 개정을 통해 의약품 효과에 관한 데이터 관리에 중대한 개혁을 실시했다. FDAAA(FDA Amendments Act)는 FDA에 의약품 사용과 처방 및 실제적으로 모든 다른 의료서비스의 일상적인 전자기록 중에 자동으로 생성된 임상사건(clinical events)에 대한 막대한 자료를 활용하기 위해 인구기반 감시시스템(population-based surveillance system)을 구축할 것을 지시했다. FDAAA는 제조업체에게 준수위반(noncompliance)에 대한 금전적 처벌을 부과할 권한을 FDA에 부여함으로써 제조업체가 시판후 연구(post-approval study)를 실시하도록 요구하는 FDA 권한을 강화했다.

이 법안은 모든 임상시험 설계에 관한 정보가 임상시험 개시 직후 공공 데이터베이스인 ClinicalTrials.gov에 기록되어야 하고, 임상 종료일 후 12개월 이내에 요약결과를 데이터베이스에 포함되도록 요구하는 규칙을 마련했다. 이 법은 특정 고위험 의약품을 사용하는 경우, 의사 증명(physician certification), 의무적 위험 의사소통(mandatory risk communications) 혹은 실험실검사가 필요한 위험평가 및 완화 전략(risk evaluation and mitigation strategies, REMS) 시행을 의무화했다.

이러한 조항은 현재 10년 이상 지속되어 그 효과를 평가할 수 있는 기회를 제공한다. 학계와 사보험자 컨소시움으로 FDA 감독하에 설립하고 관리하는 감시시스템(Sentinel system)은 현재 약 6천7백만 명의 미국인을 대상으로 처방 및 임상결과에 대한 익명의 데이터를 일상적이고 체계적으로 수집한다. 감시데이터를 이용하는 관찰연구는 무작위시험에서 치료받은 소규모의 고도로 선정된 자원자 그룹에 의존하기보다 일상적인 환경에서 케어를 받는 전형적인 대규모 환자군에서 의약품 효과를 평가할 수 있다.

항응고제의 실세계 편익(real-world benefits)과 위험(risks)에 대한 대규모 연구는 이러한 접근법의 장점과 도전과제를 보여준다. 시판후 연구에 대한 관심이 높아지면 허가 프로세스 자체에도 영향을 미칠 수 있다. 한편, 허가 후 발견될 가능성이 더 큰 경우 초기 평가 중에 안전성 신호(safety signals)에 더 많은 주의를 기울일 수 있다. 이에 반해 강건한 시판후 관찰연구의 기대는 허가 전에 덜 세심한 평가에 대한 정당성을 제공할 수 있다. 감시시스템의 공헌에도 불구하고 도전과제는 지속되고 있다. 데이터베이스는 많은 사람들이 원하는 만큼 접근할 수 없으며 이를 주요 헬스케어 기록에 연결하는 것은 진화하는 과정이다.

연방정부의 제한으로 인해 많은 참가자들에게 죽음의 확인은 불완전하다. 다량의 이용도 기반 헬스케어 정보(utilization-based healthcare information)를 사용하는 시스템 개념은 2007년에는 유용한 (그러나 혁명적이지는 않은) 진보였지만, 보험자에 의한 데이터의 상업화 및 판매의 지속적인 발전, 이러한 분석을 실행하는데 필요한 기술의 증가하는 힘 과 감소하는 비용, 그리고 약물역학의 방법론적 진보는 연구자가 이러한 연구를 수행하는 다른 방법을 갖고 있음을 의미한다. 또한, 사보험자 정보에 의존하는 데이터세트는 미국에서 많은 환자가 보험가입(insurance plan)을 자주 변경함으로써 중장기 결과에 대한 연구를 어렵게 만드는 문제에 시달리고 있으며 개선될 것으로 보이지 않는다. 

다른 시판후 연구와 관련된 FDAAA 조항은 중대한 영향을 미쳤다. 2008~2014년 동안 FDA는 법에 따라 657건의 연구를 실시했다. 그러나, 지연 및 불완전한 연구보고가 계속되고 있다. 임상시험 데이터의 이용도와 투명성에 관한 요건은 이러한 데이터에 대한 접근성을 변화시켰다. 여러 주요 학술지는 제조회사가 ClinicalTrials.gov에 계획된 임상연구를 사전등록하도록 요구하였지만, FDAAA가 등록을 의무화하기 전에 준수(compliance) 정도는 제한적이었다. 결과 보고의 속도와 완성도 면에서 아직 개선의 여지가 있지만 법률과 후속 규정으로 인해 ClinicalTrials.gov는 점점 더 유용한 자원이 되었고 허가된 의약품의 이상반응에 대한 부정적 연구 혹은 데이터의 발표를 억누르는 제조업체의 역량을 제한하였다. FDA는 REMS가 여러 의약품의 사용과 관련된 위험을 완화시키도록 요구하는 권한을 사용했다.

이러한 프로그램 중 일부는 보다 안전한 처방을 촉진하는데 도움이 되었지만 다른 프로그램은 덜 유익했다. 예를 들어, 장기간 지속형 진통제(opioids) 사용을 다루는 REMS 프로그램은 종종 처방을 피하는 방법보다는 이 제품을 사용하는 방법에 중점을 두고 있으며, 다른 진통제에 대한 회사에서 운영하는 REMS는 사용 억제 보다는 확대하는 것으로 보인다. REMS 프로그램 자체는 제네릭 의약품이 시장에 진입하는 것을 제한하기 위해 브랜드 의약품 제조회사(brand-name drug makers)로부터 특허를 받았다 – 이것은 FDAAA가 작성되었을 때 거의 예측할 수 없었던 결과이다.

10년 이상의 축적된 경험으로 FDAAA는 FDA의 의약품 효과를 추적하고 위험을 완화할 수 있는 역량을 크게 향상시켰다. 이러한 특징은 의약품 허가를 가속화하고 효능을 입증하기 위한 광범위한 근거를 사용하는 최근 노력의 효과를 평가할 수 있는 수단을 제공한다. FDAAA는 건강 관련 법규가 지능적으로 제정되고 집행될 때 가질 수 있는 지속적인 권한을 상기시키는 중요한 역할을 계속할 것이다.

출처: The FDA Amendments Act of 2007 — Assessing Its Effects a Decade Later
Avorn J, Kesselheim A, Sarpatwari A. DOI: 10.1056/NEJMp1803910
https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMp1803910

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨