[Health Policy Insight 164회]

유럽의 임상시험 결과보고 준수율 분석

다수의 코호트연구는 임상시험 결과가 일상적으로 미보고(unreported) 상태로 남아 있음을 보여준다. 미국에서 이러한 문제를 해결하기 위한 2007년 법안은 널리 무시되었다.

최근 유럽연합(EU) 규정에 따르면, 유럽에서 의약품 대상 모든 임상시험은 시험 완료 12개월 이내에 EU 임상시험 등록기구(EU Clinical Trials Register, EUCTR)에 결과를 직접 보고해야 한다.

그러나 준수(compliance) 여부는 평가된 적이 없다. 임상시험 결과는 임상의, 환자 및 정책입안자가 중재술(interventions)의 편익(benefits)과 안전성(safety)에 대해 인지된 선택(informed choices)에 사용된다.

따라서 모든 임상시험 방법과 결과를 공유하는 것은 오랫동안 윤리적 및 과학적 필수사항으로 인식되어 왔다. 최근 세계보건기구(WHO), 유럽집행위원회(European Commission, EC) 및 US FDA와 같은 기관에서 결과 공개(result disclosure)를 요구했다. 그러나 완료된 임상시험의 방법과 결과가 일반적으로 미보고 상태로 유지된다는 광범위하고 오래된 근거가 있다.

2014년 실시된 체계적 문헌고찰(systematic review)은 임상 레지스트리(clinical registries)에 포함된 22건의 코호트연구를 확인했다: 절반은 저널에 게재되지 않았고(54.2%), 17건의 코호트연구는 윤리위원회(ethics committees)에서 승인한 코호트를 추적관찰했고 미출판 결과와 유사한 비율을 보였고, 통계적으로 유의한 결과를 보인 연구는 출판될 가능성이 더 높았다(교차비 2.8). 이러한 결과는 과거 실시된 고찰과 일치한다. 

미국에서 2007년 FDA 수정법안(FDA Amendments Act, FDAAA)에 따라 스폰서(sponsors)는 해당 카테고리의 임상시험을 완료한 후 12 개월 이내에 저널에 출판하는 대신 ClinicalTrials.gov 자체에 결과를 게시해야 한다. 이 주제에 관해 현재까지 발표된 2가지 코호트연구는 1/5의 임상시험에서 준수율을 보고하였다. 그러나 FDAAA는 복잡성과 한계가 있다.

중요한 것은 ClinicalTrials.gov의 모든 임상시험이 레지스터(register)에 결과보고를 해야 한다는 요건에 해당하는 것이 아니라는 점이다 - 해당기준을 충족하는 경우에만 레지스터에 결과를 보고하며, 결과를 보고하는데 요구되는 임상시험의 하위군(subset)을 쉽게 식별할 수 있는 데이터필드(data field)가 ClinicalTrials.gov에는 없다.

또한 보고 면제 인증서(certificates of exemption)가 있는 임상시험 목록을 구하고 결과보고 요건에 해당되지 않는 임상시험을 확인하는데 도움이 되는 대용(proxy)으로 사용할 수 있지만, 사실상 많은 스폰서는 면제가 논쟁의 여지가 있는 개별 임상시험에 대해 규제당국으로부터 향후 명확성을 구할 때에만 인증서를 요청하며 많은 면제 임상시험에는 이러한 인증이 없다.

또한, 임상시험을 다루는 추가 상세내용을 제공하고 위반사항을 다루는 절차를 제시하는 "최종 규칙(final rule)"은 2016년까지 발표되지 않았다; 이 규칙에 의해 합법적으로 다루어진 최초의 몇 가지 임상시험은 최근 보고결과에 기인한다.

또한 최종규칙은 법안에 의해 해당되는 임상시험 수를 변경하였다: 2017년 1월 이전에 완성된 미허가 제품의 임상시험은 허가 후에 더 이상 결과를 게시할 필요가 없다.

이에 비해, EC는 보다 쉽고 투명한 규정을 추진하고 있다. EU 국가에서 2004년부터 시행된 의약품의 임상시험은 이미 유럽의약국(European Medicines Agency, EMA)에서 관리하는 European Union Clinical Trials Register (EUCTR)에 등록해야 한다.

2012 EC 가이드라인 2012/c302/03에 따라, 스폰서는 2004년부터 EUCTR에 등록된 모든 임상시험을 완료 후 12개월 이내에 EMA에 결과를 공개해야 한다; 1상(phase 1) 임상시험은 소아과 임상연구의 일부가 아닌 한 면제된다.

이러한 임상시험 보고는 EMA가 수령한 날로부터 근무일수 기준으로 15일 이내에 EUCTR에 공개적으로 게시되며 모든 사전에 명시된 임상시험 결과 및 통계분석, "중대한(serious)" 및 "중대하지 않은(non-serious)" 이상반응(adverse events) 세부사항, 참여자의 기선(baseline) 특성, 프로토콜 편차(deviation), 디자인 제한사항 논의, 및 경고(caveat)와 같은 두드러진 특성이 포함되어야 한다. 결과 게시를 위한 소프트웨어 플랫폼을 구현하는 EMA의 다양한 지연에 따라 스폰서의 최종 준수 날짜는 2016년 12월 21일이었다. 

레지스트리의 모든 임상시험에 대한 EUCTR에 결과를 게시하는 EU 요건의 준수를 평가하고, 비준수와 관련한 요인을 탐색하고, 잘 준수하고 있는 개별 임상연구 스폰서를 확인하고, EUCTR 데이터를 정기적으로 업데이트하여 실시간 온라인 서비스를 만들어 지속적이고 정기적으로 준수에 대한 성과 통계치를 업데이트하였다.

EUCTR에 보고되는 임상시험 결과에 대한 EC 요건 준수는 좋지 않다: 7,274건의 임상시험 중 절반(49.5%) 만이 결과를 보고했다.

많은 수의 임상시험을 시행한 스폰서와 마찬가지로, 상업적 스폰서(commercial sponsors)가 실시한 임상시험은 결과를 좀 더 잘 게시하였다. 예기치 않게 EUCTR에서 누락과 모순된 데이터의 광범위한 근거를 발견하였다 – 특히, 완료된 것으로 표시된 임상시험의 29.4%는 완료날짜가 없었고 보고 요건을 준수했는지를 확인할 수 없었다. 일부 국가에서 EUCTR에 완료된 임상시험이 진행되고 있는 임상시험으로 잘못 표시되었다는 근거를 발견했다.

출처 : Compliance with requirement to report results on the EU Clinical Trials Register: cohort study and web resource
Goldacre B, DeVito NJ, Heneghan C, Irving F, Bacon S, Fleminger J, Curtis H. BMJ 2018;362:k3218
https://www.bmj.com/content/bmj/362/bmj.k3218.full.pdf

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨