이상수의 health policy insight

[Health Policy Insight 155회]

의료기기의 가치 평가에 요구되는 유연한 접근방식

▲ 이 상 수
메드트로닉코리아
대외협력부 상무

의료기기의 근거기반(evidence base)과 관련된 특성과 방법론적 도전과제는 의료기술평가(health technology assessment, HTA) 프로세스와 의료기기의 결과적 정책 권고사항이 종종 몇 가지 불확실성 원천과 관련되어 있음을 보여준다.

불확실성은 다음을 포함한다:

1) 매개변수 불확실성(parameter uncertainty) - 관련 매개변수의 실제 값(예를 들어, 골반 골절까지의 평균 시간)을 알 수 없으며 이용가능한 근거의 양에 따라 결정됨; 2) 추정된 매개변수의 편향 위험 - 제어되지 않은 체계적 왜곡에 의해 야기되고 비무작위 연구에 더 많이 존재함; 3) 방법론적 불확실성 - 사용된 분석방법 선택의 불일치(예를 들어, 경제성 평가 관점이 분석과 관련된 비용 범주에 영향을 미침); 그리고 4) 구조적 불확실성 - 모델을 개발하기 위해 분석가는 여러 가지 가정, 단순화 및 모델에서 다른 측면과 관련한 과학적 판단을 내려야 함(예를 들어, 심장 부정맥과 심근경색 간의 작용 메커니즘). 

구조적 가정과 판단은 또한 다른 것들과 관련되어 있다: 1) 치료효과의 가능한 지속 기간; 2) 치료효과가 실체적으로 동등한 것으로 간주되는 의료기기에 대해 동일한지 여부(집단 효과(class effect)); 3) 의료기기 중장기 실패율; 4) 실패 유형과 이것이 건강 결과(health outcomes)와 비용 모두에 영향을 끼치는지 여부; 그리고 5) 실패로 인한 것이 아닌 단기 및 장기 의료기기 관련 이상반응.

이러한 상황에서 추가적인 근거생성을 통해 불확실성을 줄이는 것이 바람직하다. 전형적인 예로는 "연구에만 적용(only in research)"과 같은 영국 NICE (National Institute for Health and Care Excellence) 권고사항이 있다. 전향적 임상연구 설계 및/또는 분석단계에서 위의 도전과제를 다루는 대안전략이 다양한 문헌에서 논의되었다.

실용적 무작위비교임상(Pragmatic RCT)은 설명적인 RCT 설계의 경직성(rigidity)에 대한 해결책을 제시하고 의사결정을 위해 가치 있는 도구를 제공한다. 비표준 창조적 전략(non-standard creative strategy) – 다른 것들 중에서 연구가설의 공개를 방지하는 가짜(sham) 사용 - 은 잠재적 편향의 원천으로서 맹검(blinding) 효과를 최소화하는데 사용될 수 있다. 추적 임상연구(tracker trials)는 RCT에 대해 가장 유연한 설계이며 의료기술의 점진적 발전(incremental development)의 이용을 허용한다.

중립화(경험 수준을 미리 지정하거나 모든 중재가 동일한 임상의에 의해 제공됨을 보장)와 학습곡선 효과를 설명(예를 들어, 계층모델(hierarchical models) 이용)하는 시도가 문헌에서 도출되고 있다. 포괄적 코호트연구(cohort study)에서 RCT와 전향적 관찰연구(prospective observational study)의 보완적 이용은 개인의 치료 선호도와 장기 최종 임상 결과 수집과 관련된 이슈를 해결할 수 있는 잠재적인 해결책으로 제안되었다.

이산선택 실험(discrete choice experiment)은 환자와 의료인의 치료 선호도(예를 들어, 제품의 이동성 및 유용성, 배달 설정 등)에 영향을 주는 특성/속성을 식별하고 가치를 부여하는데 사용할 수 있다. '표준치료(standard care)'와 같은 능동 비교대상(active comparator)은 가짜시술(sham procedures) 사용과 관련된 윤리적 문제를 극복하기 위한 적합한 대안이다. 

주요 연구 생성을 촉진시키는 것은 불확실성을 해결하기 위한 '표준(gold standard)' 접근방식으로 설명될 수 있지만, 열악한 질과 이질적이고 분절된 특성을 통해 의료기기의 임상 및 비용효과성에 대한 기존 근거를 폐기하는 것은 비효율적이다.

그 외의 것이 없다면, 이와 같은 근거는 주요연구의 우선순위 선정과 생성을 안내하는데 사용될 수 있다. 이러한 절차는 기존 근거 모두를 일관성 있게 통합(synthesis)할 수 있는 유연한 분석 프레임워크를 요구한다.

이러한 맥락에서 통계에 대한 베이지안(Bayesian) 접근방식은 평가를 위한 유망한 프레임워크로 도출되었다. 이전의 다루기 어려운 통계적 이슈를 해결하기 위한 컴퓨터 역량과 샘플링 방법의 엄청난 발전은 베이지안 관점에서 광범위한 통계방법의 개발을 유도했다. 1990년 이래 이 방법들을 강력하고 지속적으로 개발함으로써 의료기기 분야의 근거기반에 의해 제기된 도전과제들에 대한 많은 잠재적 해결책을 얻을 수 있었다. 보건경제학자와 모델개발자(modelers) 사이에서 이러한 방법의 확산은 기술적 어려움과 시간적 압박, 그리고 좀더 정교한 통계방법의 타당성이 가정의 적절성에 달려 있었기 때문에(예를 들어, 데이터 생성 프로세스) 다소 느렸다. 

베이지안 방법은 일반적으로 의료기기에 사용할 수 있는 복잡하고 분절된 근거기반과 관련된 이슈를 해결하는데 특히 적합하다. 이러한 방법은 자연적으로 이질적 설계(heterogeneous design) (예를 들어, RCT와 관찰데이터 근거)를 사용하여 다양한 근거 출처의 종합(synthesis)을 가능하게 한다.

초기 사례는 근거기반을 형성하는 연구의 질 점수(quality score)에 근거한 관찰 근거의 가중치를 낮추는데(down-weighting) 중점을 두었다. 후속 접근방식은 가중치를 민감도 분석도구로 사용하여 (0에서 1까지 관찰근거에 가중치를 부여하여) 무작위 및 비무작위 근거를 결합하여 최종 결과에서 관찰 근거를 포함한 영향을 확인한다. 다른 사람들은 다중 편향모델(multiple-bias models)을 사용하고 연구 질을 설명하기 위해 가중치를 사용하여 모델의 특정 매개변수를 추정하는데 다양한 편향 출처를 통합하려고 시도했다. 

최근에는 매개변수 추정에 대한 내외부의 편향 출처를 동시에 고려하기 위해 베이지안 유발 혼합법(Bayesian elicitation mixed methods)이 제안되었고 산전 케어(antenatal care)에 대한 영국 NICE 평가에 적용되었다. 계층모델(hierarchical models)은 학습곡선 효과를 다루거나 네트워크 메타분석(network meta-analysis)을 수행하기 위해 군집데이터(clustered data)에 대한 베이지안 계층모델과 같이 점진적 혁신(incremental innovation)과 관련된 임상효과를 추정하기 위한 강력한 플랫폼을 제공한다.

계층모델은 새로 개발된 제품과 관련된 임상효과와 이전 버전과 관련된 임상효과 간의 상관관계를 고려할 수 있다. 달리 말해 안전성 및 제조 성능을 입증하기 위해 임상연구 수행 중에 때때로 제품 및 프로토콜 사용의 변경이 종종 발생하는 의료기기 개발 프로세스에 포함된 계층 구조(hierarchical structure)를 인식한다. 집단효과(class effect)의 가정이 이용가능한 근거와 일치하는지를 확인함에 있어, 다른 2 가지 방법론적 영역이 특히 관련 있는 것으로 두드러진다:

내부(예를 들어, 선택, 소모(attrition)) 및 외부(예를 들어, 외부타당성의 부족) 편향을 설명하는 베이지안 통계 방법, 전문가 판단의 유발(elicitation) 및 합성(synthesis)을 위한 베이지안 혼합방법(Bayesian mixed methods). 이식형 의료기기의 평가에서 베이지안 통계방법 이용의 최근 검토 결과, 이러한 방법이 여전히 충분히 활용되지는 못했지만, 현재까지의 적용은 치료 동등성(treatment equivalence)와 대리 결과 예측자(surrogate outcomes predictors)의 연구에 주로 초점을 맞추고 있음을 발견했다.

시사점

· 의료기기 근거기반의 일부 특성은 현재 시판전 규제 즉 인허가에서 도출된 인센티브 메커니즘의 결과임
· 의료기기에 일반적으로 이용가능한 분절화되고 질 낮은 근거기반은 인위적으로 효과성과 비용가치를 추정하는데 더 높은 수준의 복잡성을 도입함
· 유연하고 창의적인 RCT 설계 방법, 이산선택실험(discrete choice experiment), 베이지안 전문가 유발을 위한 혼합방법, 그리고 베이지안 통계방법은 임상근거 생성에 강력한 도구를 제시하고 의료기기 근거기반과 관련된 방법론적 이슈를 특성화하고 다루기 시작함

출처 : Does assessing the value for money of therapeutic medical devices require a flexible approach?
Iglesias CP. Expert Rev. Pharmacoecon. Outcomes Res. 15(1), 21–32 (2015)
https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.1586/14737167.2015.982098?needAccess=true

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨

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