이상수의 health policy insight

[Health Policy Insight 150회]

전세계 신속 인허가 검토 경로
(expedited regulatory review pathways)의 기회와 요건

▲ 이 상 수
메드트로닉코리아
대외협력부 상무

틈새 적응증(niche indications) 혹은 환자 하부군(patient subgroups) 연구와 의약품 개발이 증가함에 따라 신속하게 의약품을 환자에게 제공하기 위해 신속경로(expedited pathways)가 더 자주 사용되고 있다. 이러한 "고속차선(express lanes)"은 이용 가능한 치료법 대비 현저한 편익(benefit)을 제공하고 미충족 니즈(unmet needs)를 충족시키는 제품에 열려 있다.

US FDA는 가속화 인허가검토 경로(accelerated regulatory review pathways)를 통해 의약품을 사용할 수 있도록 4가지 구별되는 접근방식 - 우선심사(Priority Review), 획기적 치료(Breakthrough Therapy), 가속 승인(Accelerated Approval) 및 신속트랙(Fast-Track) - 을 개발했다. 한 가지 혜택으로 인허가 서류의 단계별 검토(rolling review) 잠재성을 FDA와 논의할 수 있다는 점이다. 

우선심사(Priority Review) 지정은 FDA 허가를 받을 경우 표준적 신청(standard application)과 비교시 심각한 질환 치료, 진단 또는 예방 안전성 혹은 효과성이 크게 향상되는 의약품에 대한 허가신청 평가에 있어 FDA의 전반적인 관심과 자원을 이끌어낸다.

이 지정을 통해 정규 검토절차에서 예상되는 검토일정은 10개월에서 6개월로 변경된다. 현저한 개선은 질환 치료, 예방 또는 진단시 증대된 효과성의 근거를 의미한다; 치료를 제한하는 의약품 이상반응 제거 혹은 현저한 감소; 심각한 결과의 개선 혹은 새로운 하부대상인구(subpopulation)에서 개선된 임상적 안전성 및 효과성을 유도하는 것으로 예상되는 환자 순응도(compliance)의 문서화된 강화.

2012년 통과된 FDA 안전성 혁신법(Food and Drug Administration Safety Innovations Act, FDASIA) 902조(section)는 FDA가 의약품이 대리 임상결과(surrogate clinical endpoint) – 실험실 측정치, 방사선촬영 영상, 신체 징후 혹은 임상적 혜택을 예측할 수 있으나 자체로는 직접적인 환자 편익의 측정치가 아닌 기타 측정치 - 혹은 중간 임상결과(intermediate clinical endpoint) – 의약품의 임상적 혜택을 합리적으로 예측할 수 있는 치료효과 측정으로 가령 비가역적 이환과 사망에 대한 효과 – 에 효과를 나타내는지 여부에 미충족 의학적 니즈를 채워주는 심각한 질환에 대한 의약품 가속 승인(accelerated approval)을 기반으로 하도록 “Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FD&C Act)를 개정하였다.

대리 또는 중간 임상결과를 사용하면 의약품 허가 절차에 귀중한 시간을 줄일 수 있다. 예를 들어, 의약품이 실제로 암 환자의 생존기간을 연장하는지 알기 위해 기다리는 대신, FDA는 종양 수축(tumor shrinkage)이 실제 임상 편익을 예측할 합리적 가능성이 있다고 생각하기 때문에 의약품이 종양을 수축시킨다는 근거에 기반하여 의약품을 승인할 수 있다. 이러한 사례에서 종양 수축에 근거한 허가는 환자가 실제로 생존했는지 여부를 알기 위해 기다리는 것보다 훨씬 빨리 일어날 수 있다. 

FDASIA 902조는 새로운 지정을 제시한다: 획기적 치료 지정(Breakthrough Therapy Designation, BTD). 획기적 치료는 예비적 임상근거가 초기 임상개발에서 관찰된 현저한 치료효과와 같이 의약품의 1개 이상의 임상적으로 현저한 결과에 대해 현행 치료법 대비 현저한 개선을 입증할 때 심각한 또는 생명을 위협하는 질병이나 질환을 치료하기 위해 단독 사용 혹은 1개 이상의 다른 의약품과 함께 사용하는 의약품이다.

BTD의 목적상 임상적으로 유의한 결과(clinically significant endpoint)는 일반적으로 비가역적 이환 또는 사망 또는 질환의 심각한 결과를 나타내는 증상의 효과를 측정하는 연구결과(endpoint)를 의미한다.

임상적으로 유의한 연구결과는 확립된 대리 연구결과(surrogate endpoint)에 대한 효과를 포함한 생존, 비가역적 이환 또는 심각한 증상에 대한 효과를 제안하는 결과를 의미한다. 대리 연구결과 또는 중간 임상 연구결과에 대한 효과는 임상적 편익(즉, 가속 승인 기준)을 합리적으로 예측할 것으로 여겨진다;

수용가능한 대리 연구결과에 대한 기준을 충족시키지 못하는 약동학 바이오마커(pharmacodynamic biomarkers)에 대한 효과는 유사한 유효성 근거를 보이며 이용가능한 치료법에 비해 기저질환 및 현저하게 개선된 안전성 프로파일에 임상적으로 의미 있는 효과에 대한 잠재성을 강력하게 제안한다

- 예를 들어, 항암제에 대한 보다 적은 투여량을 제한하는 독성(less dose-limiting toxicity). BTD를 받는 의약품은 효율적인 의약품 개발 프로그램에 집중적인 지침을 비롯하여 빠른 1상 임상부터 시작되는 BTD의 이점과 고위 관리자와 관련된 조직상 약속을 포함하여 신속트랙 지정(fast track designation)에서 이용 가능한 모든 이점에 적용된다.

BTD의 경우, 현저히 우수한 편익에 대한 잠재성을 보여주는 임상데이터가 요구된다. BTD를 받은 모든 의약품이 판매 승인을 받는 것은 아니다. 신속트랙은 심각한 질환(즉, 생존 혹은 일상 기능에 영향을 주는 질환)을 치료하고 미충족 의학적 니즈를 채우기 위해 의약품 개발을 촉진하고 의약품 검토를 신속화 하기 위해 고안되었다. 신속트랙 지정은 비임상 또는 임상데이터를 기반으로 할 수 있으며 임상연구에서 임상적 편익 신호 이전에 관련한 비임상 데이터와 함께 사용할 수 있다.

유럽연합에는 3가지 주요 신속경로(expedited pathways)가 있다. 또한, 우선 의약품 (Priority Medicines, PRIME) 제도가 있다.

첫째, 공중보건 관점에서 주요 관심대상 의약품, 특히 치료 혁신 관점에서 가속평가(Accelerated Assessment, AA)가 부여된다. 규제기관의 평가기간은 최대 210일에서 최대 150일로 단축된다.

둘째, 조건부 허가(Conditional Marketing Authorization, CMA)로 공중보건에 대한 즉각적인 이용가능성의 혜택이 추가 데이터가 여전히 필요하다는 사실에 내재된 위험보다 클 때 미충족 의학적 니즈를 충족시키는 의약품에 부여된다.

정상적으로 도출된 임상데이터보다 덜 완전한 임상데이터를 기반으로 하는 "임시 승인(temporary authorization)"이며 특정 사례와 의무를 전제로 한다. 제조회사는 사전 합의된 기간에 더 많은 시판 후 데이터를 제공한 후 완전한 시판허가로 전환한다.

셋째, "예외적 상황의 허가(Authorization under Exceptional Circumstances, AEC)"는 매우 희귀한 질환에서 조건부 허가보다 심지어 적은 데이터로 부여되며 완전한 시판허가로 전환할 것으로 기대되지 않는다.

유럽의약처(European Medicines Agency, EMA)가 2016년 도입한 PRIME 제도(scheme)는 공중보건 및 치료 혁신 관점에서 주요 관심사의 의약품에 대한 초기 임상개발 단계에서 수여된다. PRIME은 EMA와 다양한 과학적 자문회의와 때로는 EMA/의료기술평가(Health Technology Assessment, HTA) 기관과의 동시자문(parallel advice)을 제공한다.

PRIME은 별도의 규제경로(regulatory pathway)가 아니며 기존의 규제 프레임워크에 구축되었지만, 의약품 개발자의 혁신적 제품 개발을 돕고 최종 데이터 패키지가 가속평가에 적합하도록 보장되도록 돕기 위해 도입되었기 때문에 포함되었다.

일본에서는 우선심사(Priority Review), 조건부 조기 승인시스템(conditional early approval systems) 그리고 사키가케 지정(Sakigake Designation)을 포함하는 신속경로(expedited pathway) 옵션이 있다.

우선심사는 6~8개월 소요되는데 의약품이 헬스케어 질 향상과 심각한 질환 목표선정에 기여할 것으로 예상되는 치료에 이용 가능하다. 조건부 조기 승인시스템은 심각한 질환 치료를 위한 유용하고 효과적인 의약품을 가능한 한 빨리 진료에 사용될 수 있도록 하기 위해 도입되었다.

Sakigake 지정은 비임상 및 초기 임상단계 연구에 기반하여 탁월한 효과성이 예상되는 심각한 질환 치료를 목표로 혁신적 의료제품을 대상으로 한다. 이 지정은 우선상담(prioritized consultation)과 심사로 귀결된다.

현저한 혜택은 생존 기간의 연장 혹은 심각한 이환 감소와 같이 환자 질병에 임상적으로 의미 있는 영향을 미치는 이용가능한 최상의 표준치료(standards of care) 이상의 임상적 개선을 의미한다. 현저한 혜택은 임상적으로 의미가 있어야 하며 이용가능한 치료법에 의한 환자에게 제공되는 결과보다 우수해야 한다. 현저한 혜택을 입증하기 위해 임상시험 데이터가 필요하다. 임상시험의 특성, 사용된 비교대상(comparator) 및 연구결과(endpoints)는 임상시험 시작 전에 규제기관과 합의되어야 한다. 조건부 허가로 승인된 의약품의 대부분은 제한된 데이터세트에서 임상적 편익을 입증했다.

확증적 연구(confirmatory study)가 필요함에도 불구하고, 이러한 의약품은 전통적인 경로를 통해 개발되고 허가된 의약품보다 훨씬 더 일찍 환자에게 이용가능해지고, 대체 치료법이 거의 없거나 전혀 없는 환자에게 의약품을 조기에 접근할 수 있도록 한다.

조건부 승인경로를 신청하는 임상시험에 등록된 피험자 수는 표준적 완전한 허가신청(Marketing Authorization Application, MAA)에 따라 제출된 임상시험에 등록한 수보다 적다. 임상시험 디자인은 표준적 이중 맹검 무작위비교 설계(double-blind-randomized controlled design)로 거의 이루어지지 않는다.

객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR) 기간이 규제당국의 의사결정에서 중요한 역할을 하지만, 전체 생존보다는 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)과 같은 대리 연구결과가 신속경로 허가를 추구하는 임상연구에서 연구결과로 더 자주 사용된다. 또한 평가의 복잡성은 완전한 허가신청을 위한 검토에 비해 조건부 허가 검토를 진행하는 서류(dossiers)에 대해 유럽의약처가 요청한 자문그룹 회의 건수가 증가된 것을 보고 알 수 있다.

FDA는 가속승인을 위해 질병의 원인 메커니즘(causative mechanism)에 영향을 미치고 전반적인 임상 결과와 연관되는 것으로 알려진 몇 가지 대리 연구결과를 사용한다. 또한 종양학에서 무진행 생존(progression free survival)과 같은 대리 연구결과를 이용한 무작위 연구의 우선심사를 기반으로 다양한 의약품이 승인되었다. 

일본에서는 희귀질환 지정(orphan designation)으로 우선심사가 이루어진다. 희귀질환 지정은 유럽연합과 미국에서는 신속경로(expedited pathway)가 아니지만 임상 데이터 패키지에 있는 소수 환자를 고려하여 많은 희귀질환 의약품 – 특히, 심각한 미충족 니즈가 있는 경우 – 은 가속경로(예를 들어, 예외적 상황의 허가 또는 가속 승인)를 활용한다.

유럽연합의 PRIME과 미국의 BTD의 주요 문제점은 규제 상호작용의 빈도이다. 이를 위해서는 의약품 개발 과정에서 반복된 문서를 준비해야 한다. 유럽연합의 가속 승인의 경우, 표준 절차와 달리 규제 관련 질문을 다룰 수 있는 시간이 거의 없다.

즉, 평가 시간 단축을 유지하기 위해 모든 질문에 신속하게 대처할 수 있는 시간 및 자금과 함께 고품질의 서류가 필요하다. 유럽연합에서 보험급여 필요성과 보험자가 수용할 수 있는 데이터 패키지를 제공하는데 따른 어려움은 도전과제로서 특히 데이터 격차가 표준적 허가에 비해 더 크다.

이러한 이유로 규제기관과 의료기술평가(Health Technology Assessment, HTA) 기관 간의 동시 상담(parallel consultations)이 개발 초기 단계 뿐만 아니라 3상 임상연구 설계가 완료되기 전에 보험자와 규제기관의 상이한 요건을 수용하기 위해 권장된다. 이 회의는 또한 향후 약물감시 활동(pharmacovigilance activities)을 계획하는데 유용하다. 유럽연합의 PRIME과 미국의 BTD는 혁신적인 의약품의 적시 환자 접근성이라는 동일한 목적을 공유하지만 법적 근거가 달라 비교와 조화가 어렵다.

2016년 말 FDA와 EMA는 획기적 치료법 지정과 PRIME 자격 요청에 관한 정보 및 회의의 정기적인 교환을 시작하여 일반적인 경험과 프로그램 실행 문제를 비교했다. BTD 또는 PRIME에 대한 자격을 요청할 때 제조회사는 다른 기관에 지정 또는 자격 신청을 제출했는지 여부와 요청 결과를 기관에 알리도록 권장된다. 국제 개발의 성공적인 계획을 위해, 2개 기관은 제조회사가 이중으로 지정된 제품 개발 프로그램에 대해 FDA와 EMA에 연락하고 동시 과학자문(Parallel Scientific Advice) 프로그램에 따라 공동 조언(joint advice)을 구할 것을 권장한다.

시사점
· 미국은 가속화 인허가검토 경로를 위해 1) 우선심사, 2) 획기적 치료, 3) 가속 승인, 및 4) 신속트랙을 개발하였음

· 유럽연합은 3가지 주요 신속경로를 위해 1) 가속평가, 2) 조건부 허가, 3) 예외적 상황의 허가를 운영하고 있음

· 일본은 신속경로 프로그램으로 1) 우선심사, 2) 조건부 조기 승인시스템, 및 3) 사키가케 지정을 운영하고 있음

출처 : Global Opportunities and Requirements for Expedited Pathway
Hall G, Fillmore R. May 16, 2018. Regulatory Focus. Regulatory Affairs Professionals Society
https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2018/5/global-opportunities-and-requirements-for-expedite?utm_source=Email&utm_medium=Informz&utm_campaign=Informz%2DEmails&_zs=wQrtE1&_zl=v82T4

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨

키워드

#N
저작권자 © 의료기기뉴스라인 무단전재 및 재배포 금지