이상수의 health policy insight

[Health Policy Insight 140회]

US FDA, 3D 인쇄 의료기기를 위한 새로운 기술적 프레임워크 발표

▲ 이상수
메드트로닉코리아
대외협력부 상무

3D인쇄(printing)를 사용한 제품 제조를 의미하는 용어인 '적층제조(additive manufacturing, AM)'는 항공우주에서 자동차, 건설에 이르기까지 다양한 분야에서 비즈니스, 제조 및 소비자 접근성을 변화시킬 수 있는 큰 잠재력을 가진 파괴적 기술(disruptive technology)로 오랫동안 확인되어 왔다.

2013년에 30억 7천만 달러 시장규모에 도달한 AM제품 및 서비스시장은 2020년까지 210억 달러를 초과할 것으로 예측된다. 지난 10년간 3D인쇄 장비 및 역량이 기하급수적으로 발전함에 따라 헬스케어 산업이 의료기기, 의약품 및 인체조직 생성을 포함하는 혁신의 새로운 물결이 절정에 이르렀다. 현재까지 FDA는 주문형 척추 및 두개 안면 임플란트, 인쇄 알약(printed pills), 그리고 인체 기도(trachea) 일부를 대체하기 위한 재료의 제조를 포함한 100개 이상의 3D인쇄 의료제품을 검토했다. 

환자 중심성(patient centricity), 주문 제작(customization) 및 접근 용이성(ease-of-access)이라는 산업 추세와 함께, 3D인쇄 기술에 대한 잠재적 제약분야 응용은 광범위하다. 이러한 발전을 인정하여 2017년 12월 5일 FDA는 AM의료기기의 기술적 고려사항을 기술한 새로운 지침문서를 발표했다. FDA는 혁신과 보조를 맞추고 AM제품에 대한 효율적 접근성을 용이하게 하기 위해 포괄적 규제 프레임워크를 제시했다.

지침문서는 설계 및 제조 고려사항에 대한 세부 권고사항을 제공하고 AM제품에 요구되는 성능 특성 유형을 광범위하게 확인한다. 또한 3D인쇄 의료기기와 관련된 FDA의 현행 규제 및 기술적 입장에 대한 투명성 수준을 추가하고 제품 개발자에게 유용한 "로드맵(roadmap)"을 제공한다.

환자 중심성이 핵심 동력인 헬스케어 시장에서 새로운 AM기술은 제품 연구개발에서 아주 흔하게 되었다. 해부학적으로 매칭된 환자모델과 수술도구를 개발하여 초기 제품 디자인을 수정하고 잠재적인 수술 또는 임플란트 기술을 시각화할 수 있도록 오랫동안 사용되어 왔지만 AM기술은 의료기기 상용화 생산에 점차 더 많이 사용되고 있다.

광조형기술(stereolithography), 분말융합(powder-bed fusion) 및 융합 필라멘트(fused-filament) 제조를 포함한 AM기술의 범위는 개발자가 전통적인 제조기술로는 달성하기 어려운 형상과 구조로 금속과 폴리머를 인쇄할 수 있다. 그러나 AM기술은 고유한 기술적 어려움이 있으며 잠재적으로 의료제품 안전성 및 효과성 관련 새로운 의문을 제기한다.

3D인쇄로 제작된 의료기기에 만연한 도전과제는 상업적 재현성(commercial reproducibility)과 완제품의 재질 및 생물학적 특성을 평가하는 표준화된 방법론의 부족이다. 이러한 도전과제는 의료기기가 다공성이거나, 복잡한 내부구조를 가지거나, 재질의 조합이 새로운 경우 더욱 악화된다. AM의료기기에 적용할 수 있는 위험 유형은 특정 사용목적에 직접 기인한다. 예를 들어, 제품이 임플란트인지, 부하를 감내하는지(load-bearing), 단일 사용인지 재사용인지 뿐만 아니라 표준 크기로 제공되는 것과는 대조적으로 환자별로 매칭되었는지 여부에 따라 위험 프로파일(risk profiles)이 크게 달라진다. 생산공정 및 기술의 다양성으로 인해 AM의료기기 구축 및 시행이 어려운 공통 기술 프레임워크를 정의하게 되었다.

FDA의 최종 지침문서인 “Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices” 은 "도약(leapfrog)" 지침으로 분류된다. 도약 지침문서는 FDA가 발전하고 있는 분야에서 신흥기술(emerging technology)에 관한 초기 생각을 공유한다.

다양한 종류의 3D인쇄 의료기기가 이미 FDA에 제출되었고 해당지침은 기술 요건에 대해 업계에 구체적인 권고사항을 제공하고 AM제품 개발자 및 FDA 검토자에게 투명성과 예측가능성 수준을 제시한다. 본 지침문서에서 FDA는 AM이 진화하는 분야이며 기술 성숙에 따라 문서의 권고사항이 유사하게 진화할 수 있음을 인정한다. FDA는 AM기술, 재질 및 의료기기의 폭 넓은 다양성을 고려할 때 지침문서에 기술된 고려사항이 모든 의료기기에 적용 가능하지 않는다는 점을 인정한다.

FDA 최종 지침문서는 크게 "설계 및 제조 고려사항(Design and Manufacturing Considerations)"과 "의료기기 시험 고려사항(Device Testing Considerations)"의 2가지 주요 주제 영역으로 구성되어 있다.

1. 설계 및 제조 고려사항(Design and Manufacturing Considerations)
FDA는 제조업체가 거의 모든 의료기기에 적용 가능한 품질시스템 요건을 준수할 때 다루어야 할 몇 가지 고려사항을 요약했다. 현행 FDA 품질시스템 규정은 제조업체가 완성된 의료기기의 안전성과 질을 보장하기 위해 설계 및 제조공정 제어를 포함하여 강건한 품질시스템을 개발하고 시행할 것을 요구한다. AM공정과 기술은 고유한 고려사항을 도입하고 강건한 품질시스템을 구축하기 위해 적절히 대응할 필요가 있다.

초기 개발단계로서 FDA는 제조업체가 AM공정과 관련된 특정 단계를 명확하게 확인하는 생산흐름도(production flow diagram)를 작성하도록 권고한다. 이 흐름도는 최종 완성된 의료기기의 안전성과 품질을 보장하기 위해 개발된 초기 설계 요건을 다시 참조할 것으로 기대된다. 생산흐름도는 품질시스템의 제조 제어항목에 통합되어야 하며 의료기기 설계가 반복되거나 AM공정에 대한 새로운 정보가 이용가능해짐에 따라 진화한다.

이 지침문서는 의료기기 설계, 소프트웨어 작업흐름(workflow), 재질 제어, 사후처리 및 공정 검증, 그리고 허용 활동에 대한 구체적인 권고사항을 제공한다. 제조업체가 제품 개발 중에 고려할 분야의 주요 권고사항은 다음과 같다: 의료기기 설계(device design), 소프트웨어 작업흐름(Software Workflow), 재질 제어(material controls), 그리고 공정 검증 및 허용 활동(Process Validation and Acceptance Activities).

2. 의료기기 시험 고려사항(Device Testing Considerations)
지침문서의 두번째 항목에서 FDA는 AM의료기기 허가신청에 포함하도록 권고하는 의료기기 시험 유형을 요약하였다. 전반적으로 지침문서는 요구되는 데이터 유형과 양이 의도된 사용목적, 위험 프로파일 및 고려 중인 제품 분류에 따라 다르다고 기술하고 있다.

일반적으로 비AM기술(non-AM techniques)을 사용하여 제조한 의료기기에 대해 특정 유형의 특성화 혹은 성능시험이 필요한 경우, 동일한 유형과 분류의 AM 의료기기에 대해 동일한 정보가 제공되어야 한다. 모든 의료기기와 마찬가지로 적용 가능한 성능시험(예를 들어, 기계적 시험, 재질 특성화, 생체적합성, 세척 및 멸균 공정 검증)이 최종 완성 의료기기에서 수행되어야 한다. AM특성을 감안할 때, 의료기기는 기계의 제작 방향 및 제작 공간 내 제품의 위치와 관련하여 특정 방향을 갖게 된다. 이러한 요인은 완성된 의료기기 특성에 영향을 끼치고 의료기기 기계적 시험을 수행할 때 고려해야 한다.

AM의료기기의 경우 기계적 시험은 제작 위치에 대한 평가를 포함해야 하며 특정 설계 특징에 대한 최악의 사례 조합(worst-case combinations)을 고려해야 한다. 치수 허용오차는 명확하게 기술하고 제작주기(build cycle) 간 재현성을 확인하기 위해 측정을 수행해야 한다. 재질 특성화 관점에서 볼 때, 개별 재질은 층간 결합(inter-layer bonding), 입자 크기 방향(grain size orientation) 및 상 조성(phase composition)과 같은 요인에 구체적인 주의를 기울여 가능한 한 유효성을 검증해야 한다. 궁극적으로 제품이 명시된 사용조건에 따라 생물학적 적합성을 입증할 수 있도록 충분한 데이터가 있어야 한다.

최종 지침은 세척 및 멸균 공정 검증이 최악의 상황에서 특정 AM의료기기의 복잡한 기하학적 구조를 설명해야 한다는 점을 제시하고 있다. 특히, 잔여 제조 재질, 표면적 증가, 다공성 및 내부 공극(voids)의 존재와 같은 요인은 세척과 멸균 공정에서 어려움을 야기시킨다. 허가신청은 제조 잔여물 제거 공정 및 의료기기 품질에 악영향을 미치지 않는 수준으로 잔류물 감소를 입증하는 데이터 요약이 포함될 것으로 기대된다.

세척 및 멸균 공정 검증은 특정 기하학적 구조와 최악의 조건을 설명해야 한다. 지침문서의 이 항목은 제조자가 FDA의 허가신청 관련하여 현재 요구하고 있는 성능시험 및 특성화 유형을 이해하는데 도움을 준다. 포괄적인 검증 및 확인 공정(validation and verification process)의 일부로 통합되고 의료기기별 지침 및 기준(standards)의 권고사항과 결합될 때, 본 지침의 정보는 허가신청에 대한 FDA의 기대사항에 대한 높은 수준의 로드맵을 제공한다.

FDA의 최종 지침은 전통적인 방법을 사용하여 제조된 유사제품와 같이 동일한 품질시스템과 성능시험 요건의 많은 부분이 AM의료기기에도 적용된다는 것을 확인한다. 그러나 510 (k) 및 de novo 판매신청은 일반적으로 제조공정 관련 정보를 포함하지 않고 완성된 의료기기에 중점을 둔 반면, 본 지침은 제조공정의 특정 속성이 검토 및 검증을 받게 될 것임을 명시하고 있다.

과거에 3D인쇄 의료기기 제조 측면에서 FDA가 요청한 정보 범위에 관해 변동성이 있었지만, 최근 510(k) 검토는 제조업체가 지속적으로 FDA에게 적용 가능한 완제품의 안전성 및 효과성에 영향을 끼치는 AM요인을 평가할 수 있는 데이터 제공을 요구하고 있음을 보여주고 있다. 특히, FDA는 제조장비 및 공정에 관한 질문을 지속적으로 제기하고 있으며 고유한 기하학적 구조 및 재질이 적절히 특성화되어 있는지 확인하고자 한다.

최종 지침은 환영 받는 수준의 투명성을 제공하지만, AM기술의 독특한 속성은 제조업체가 규제 관점에서 평가하기가 어렵다. 이러한 어려움의 많은 부분은 FDA에 제출된 AM제품의 폭 넓은 변동성과 FDA와 산업계 모두에서 진화하는 전문성 수준과 관련이 있다. 신청전 프로세스(pre-submission process)를 통한 FDA와의 초기 시점의 논의는 많은 경우에 큰 도움이 되는 것으로 알려졌고 제조업체가 전반적인 위험, 제조 공정, 데이터 개발 계획 및 임상평가를 위한 필요성과 같은 요인에 대한 중요한 의견을 구할 수 있다. 

최종 지침은 명확하게 의료기기에 중점을 두고 있지만 FDA는 AM기술이 의약품과 생물제제 시장에도 적용되며 획기적인 발전으로 이어질 잠재력이 있음을 잘 알고 있다. 최종 지침은 FDA가 AM산업에 명확성을 제공하는 중요한 첫 단계이다.

그러나 가까운 미래에 해결해야 할 중요한 문제가 아직 남아 있다. 예를 들어, FDA는 현재 환자를 위해 현장에서 개인화된 3D인쇄 의료기기를 제조하는 병원과 학술기관과 같은 제조업체에게 의료기기 제조규정을 적용하고 시행하는 방법에 대한 정책 프레임워크를 구축하기 위해 노력하고 있다. FDA는 생물학적, 세포 및 조직 기반 제품의 바이오 프린팅과 관련된 규제 이슈를 탐색하고 있다. AM기술 분야가 발전하고 확장됨에 따라, AM제조업체가 제품 개발과정에서 FDA와 긴밀하게 관계를 유지하고 새로운 FDA 지침 및 정책에 대한 의견과 피드백을 제공하는 것이 중요하다.

시사점
• US FDA는 혁신과 보조를 맞추고 AM제품에 대한 효율적 접근성을 용이하게 하기 위해 포괄적 규제 프레임워크를 제시함
• 3D인쇄로 제작된 의료기기에 만연한 도전과제는 상업적 재현성과 완제품의 재질 및 생물학적 특성을 평가하는 표준화된 방법론의 부족임
• AM제품 허가 관련 많은 어려움은 FDA에 제출된 AM제품의 폭 넓은 변동성과 FDA와 산업계 모두에서 진화하는 전문성 수준과 관련이 있음

자료출처 : FDA releases novel technical framework for 3D printed medical devices
Sugato De. June 19, 2018. Regulatory Focus. Regulatory Affairs Professionals Society 

https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2018/6/fda-releases-novel-technical-framework-for-3d-prin?utm_source=Email&utm_medium=Informz&utm_campaign=Informz%2DEmails&_zs=wQrtE1&_zl=vRxV4

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨

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