[Health Policy Insight 130회]

희귀의약품(orphan drug) 개발의 역사 및 발전

희귀질환은 만성적이고 쇠약에 이르게 하는 질환이다. 많은 희귀질환은 효과적인 치료법이 없으며 종종 조기 사망에 이르게 한다. 희귀질환으로 고통받는 환자의 절반은 아동이며, 이 가운데 30%는 5세 생일 이전에 사망한다. 희귀질환 치료 발전은 1983년 미국에서 제정된 희귀의약품법(Orphan Drug Act, ODA)에 의해 촉발되었다. 1983년 이후로 희귀질환 치료를 위한 의약품 발견 및 개발이 크게 발전했다. 유럽연합이 희귀의약품법을 발표한 1999년에는 연구가 더욱 가속화되었다. 희귀의약품 개발을 촉진하는 가장 효과적인 협력은 희귀질환 분야 발전이 폭발적으로 일어났던 미국 FDA와 유럽의약청(European Medicines Agency, EMA) 공동의 노력으로 공식적으로 협력하기 시작한 2008년에 시작되었다. 두 규제기관간 협력은 2016년에 시작된 희귀질환에 대한 FDA/EMA 클러스터그룹(cluster group) 형성과 함께 계속 발전하고 있다. 미국 ODA는 희귀질환이나 질병의 진단, 예방 또는 치료를 목적으로 하는 "희귀의약품"을 정의한다. 희귀질환이나 질병은 미국의 20만명 미만의 사람들에게 영향을 미치는 질환으로 정의된다. 유병율(prevalence)에 대한 입증과 더불어 의약품 판매가 개발 비용을 상쇄할 것이라는 합리적인 기대가 없는 경우 해당 의약품이 희귀의약품으로 지정된다.

ODA의 핵심은 희귀질환 치료를 위한 의약품 개발에 관심이 있는 제약회사의 중요한 도전에 대한 인식이다. 따라서 ODA는 희귀의약품 개발을 기꺼이 수행하려는 기업에 대한 혜택(benefits)을 명시한다. 의약품이 희귀의약품 지정을 받을 수 있지만 의도된 질병을 치료, 예방 또는 진단하기 위한 안전성 및 효과성에 대한 현행 FDA 규제기준을 충족해야 한다. 따라서 시판 신청은 미국연방규정집(US Code of Federal Regulation, CFR) Title 21 Part 314.126에 따라 최소한 1개의 적절하고 잘 통제된 임상시험을 포함해야 한다. 희귀의약품 개발의 주요 장애물은 임상연구 수행을 위한 환자 확보이다. 희귀질환 임상연구를 위해 소수의 환자만이 있고 종종 지리적으로 널리 분산되어 있다. 희귀질환으로 분류된 약 7,000개의 질환이 있으며, 각각 소수의 환자가 있다 전체적으로 희귀질환은 미국 인구의 약 10%인 3 천만명 이상의 사람에게 영향을 끼친다. 

희귀질환 시장에 진출하는 기업을 위한 인센티브 제공은 당시 의약품 시장을 고려할 때 ODA에 특히 중요했다. 1980년대와 1990년대는 제약산업이 눈부시게 성장하였고 많은 "블록버스터(blockbuster)" 의약품이 출시되기 시작했다. ODA는 제약회사가 희귀질환 의약품 연구 및 개발에 투자할 인센티브를 제공하기 위한 "관문(gateway)"이었다. 이러한 인센티브는 7 년간의 시장독점성(market exclusivity), 세금공제(tax credits) 및 보조금 및 연구 지원에 대한 접근성을 제약회사에 제공했다. 이러한 혜택은 희귀의약품 개발을 모색하는 제약회사의 적은 경제적 이익을 상쇄하는데 도움이 되었다. ODA가 제정되기 전 10년 동안 희귀질환 치료를 위해 승인된 희귀의약품은 10개에 불과했다. ODA 제정 후 미국내 희귀질환 지정 건수는 증가하기 시작하여 그 후 15년간 매년 평균 10개의 희귀의약품이 승인되었다. 1999년 12월 유럽 의회는 희귀의약품 규정을 채택하고 희귀의약품위원회(Committee for Orphan Medicinal Products, COMP)를 구성했다. EU 법령은 희귀의약품(Orphan Medicinal Product, OMP)을 EU 전역에 걸쳐 10,000명 중 5명 미만의 인구에 영향을 끼치는 질병의 치료, 예방 혹은 진단을 목적으로 하는 의약품으로서 개발에 대한 인센티브가 없을 경우 개발에 대한 투자를 정당화하는 충분한 수익을 창출하지 못하는 의약품으로 정의하였다. 또한, 희귀질환 상태를 얻으려면 만족스러운 진단, 예방 또는 치료법이 없거나 그러한 방법이 존재한다면 의약품이 질환에 영향을 받는 사람들에게 상당한 혜택이어야 한다.

EU 희귀의약품 법안은 미국 규정의 주요 측면을 OMP 규정에 포함시켰다. 표 1에서 나와 있듯이 EU의 의약품 인센티브 중 일부는 미국의 것과 유사하다. 지역적 인센티브는 개발단계와 시장 출시 시점에 제공된다. 미국과 EU의 희귀의약품 지정은 임상개발을 위한 보조금에 대한 접근을 허용한다. 그러나 스폰서에 대한 보다 중요한 재정적 인센티브는 시판승인(Marketing Authorization, MA)에 따라 이용 가능하게 된다.

표1. 희귀의약품 입법의 주요 측면의 지역적 비교(regional comparison of key aspects of orphan legislation)

유럽연합이 희귀질환 치료를 위한 노력에 돌입하자 미국내 희귀의약품 지정이 증가했다. EU 희귀의약품 법안이 발효된 직후 미국에서 5년간 매년 평균 88개의 희귀의약품 지정이 승인되었는데, 이는 희귀의약품 입법 5년 전의 미국에서 연간 평균 63개의 희귀의약품 지정과 비교된다. 미국에서 희귀의약품 승인에 대해 EU 희귀의약품법에 이어 비슷한 성장세는 관찰되지 않았다. 그러나 EU 희귀의약품법 제정은 EMA와 FDA가 희귀의약품 개발을 촉진하는 공통목표를 창출했다. FDA와 EMA는 2000년부터 희귀의약품 개발을 위해 협력해 왔다. 그러나 두 규제기관은 희귀의약품 클러스터그룹이 결성된 2008년에 공통노력을 크게 강화했다. FDA와 EMA 희귀질환 데이터베이스로부터 수집된 데이터는 두 지역의 FDA/EMA 클러스터 형성 이후 증가된 희귀의약품 지정 경향을 보여준다(그림 1). 클러스터 형성 이후 증가된 희귀의약품 허가 추세는 미국에서도 나타난다(그림 2). FDA/EMA 희귀의약품 클러스터 파트너쉽 이후 10년간 총 2,632건의 미국 희귀의약품 및 1,433건의 EU 희귀의약품 지정이 승인되었고 351건의 미국 희귀의약품과 98 건의 EU 희귀의약품 시판허가가 승인되었다. 지난 10년 동안 승인된 평균 희귀의약품 수는 FDA/EMA 희귀의약품 클러스터 이전 10년과 비교시 두 지역에서 거의 2배로 증가하였다. FDA는 1998-2007년에 평균 16개 희귀의약품을, 2008-2017년에 35개 희귀의약품을 승인했다. EMA는 1998-2007년에 평균 6개 희귀의약품, 2008-2017년에 10개 희귀의약품을 승인했다.

그림1. 희귀의약품 지정 지역별 경향(Regional trends in orphan drug designation)

그림2. 희귀의약품 허가 지역별 경향(Regional trends in orphan drug approvals)

FDA/EMA 희귀의약품 클러스터는 원격회의를 통해 매월 회합한다. FDA/EMA 희귀의약품 클러스터 회의록이나 요약문은 기밀정보로 인해 공개되지는 않지만 협력 결과물은 조화된 절차, 규제 지침, 지역 입법 및 국제적 인식 전반에 걸쳐 증가된 지정 및 시판허가에서 명백하게 나타난다. FDA와 EMA 간 희귀의약품 절차의 조화는 2007년에 희귀질환 지정을 위한 공통 신청(common application)이 발표됨에 따라 시작되었다. 희귀의약품 클러스터는 스폰서가 공통신청 프로그램을 제출할 때 동일한 제품에 대한 검토 접근방식을 조화시켜 절차를 더욱 간소화시키는 것을 목표로 한다. 규제기관이 신청에 대한 독립적 검토를 수행하는 동안 개발절차의 효율성과 성공확률을 높이기 위해 개별 희귀의약품의 도전적인 과학 혹은 규제적 측면을 논의한다. EMA에 제출된 희귀의약품 지정 신청의 약 50%는 FDA와 병행하여 이루어지며, 공통 신청서를 이용하는 경우는 약 30-40% 정도이다.

희귀질환의약품 지정은 일반적으로 각 지역에서 6개월 미만이 소요된다. 의약품이 희귀의약품 지정을 받은 후 매년 연간개발보고서를 각 규제기관에 제출해야 한다. 2011 년에는 두 기관에 관련된 정보에 초점을 맞춘 공동연례보고서(common annual report) 견본(template)이 발표되었다. 연례보고서는 2월 마지막날인 세계 희귀질환의 날(World Rare Disease Day)에 두 기관에 제출된다. 지정 과정에서 받은 조언과 더불어, 희귀의약품 개발 문제를 공동으로 해결하기 위해 병행과학자문(Parallel Scientific Advice, PSA) 절차가 수립되었다. PSA는 스폰서 요청에 따라 이루어지며 품질, 효능 및 안전성 연구에 대한 두 지역의 합의를 얻어 개발 과정에서 효율성을 창출하는 것을 목표로 한다. 협업 토론은 불필요한 다양한 시험 방법론의 불필요한 시험 반복을 방지한다.

희귀의약품 개발은 새로운 규정의 시행과 기존 규정 개정으로 인해 FDA/EMA 클러스터의 10년간 발전해 왔다. 그림3은 2008-2017년에 미국과 EU에서 제정된 주요 입법 일정을 보여준다. 1999년에 채택된 초기 EU 희귀의약품 입법은 미국 입법 및 희귀의약품 개발을 촉진한 FDA의 15년간의 경험을 토대로 작성되었다. 따라서 현재의 미국 규정과 호환되도록 EU 입법에 포함된 많은 규정을 수정해야 했다. 예를 들어, EU 희귀의약품 규정은 COMP를 만들었고, 2010년 미국은 희귀의약품 전담 FDA 검토 부서를 만들기 위해 규정을 개정했다. EU는 이미 희귀의약품 개발이 활용되도록 평가 및 조건부/예외적 시판허가 규정을 가속화했다. 미국식품의약품안전처안전및혁신법(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act, FDASIA)에 따라 비슷한 신속경로(accelerated pathways)가 2012년에 미국에서 채택되었다.

그림3. 희귀의약품 클러스터 형성 후 입법(Post-orphan cluster formation legislation)

희귀질환의 소수 환자군이 규제 요건을 충족시키는데 커다란 장애가 된다. 규제기관은 적절하고 잘 통제된 2가지 임상연구 및/또는 새로운 연구결과(endpoint) 사용 이외의 연구에 의해 뒷받침된 시판허가를 허용함으로써 희귀의약품에 대한 일정 수준의 규제 유연성(regulatory flexibility)이 필요함을 인지하고 있다. 추가 지침에는 비임상 데이터 수집 접근방법과 소규모 대상인구에서 임상시험을 수행하는 방법을 포함한다. 임상 및 비임상연구에 대한 특정 논의 주제에는 연구결과(endpoint) 확인(validation), 바이오마커(biomarkers) 선택, 새로운 시험설계 탐구, 대안적 통계방법 고려, 장기적 안전성 문제에 대한 잠재적 위험 관리 전략을 포함한다. 또한 희귀의약품은 FDA 신속허가(accelerated approval) 및 획기성 지정(breakthrough designation) 및 EMA 조건부/예외적 시판 허가(conditional/exceptional marketing authorization) 및 우선순위 의약품 지정(priority medicines (PRIME) designation)과 같은 조기 접근성 경로(early access pathways)를 통해 승인되기 때문에 시판 후 연구 설계가 논의된다.

희귀의약품 개발을 진전시키기 위한 미국과 EU 규제당국의 협력에 이어 미국과 EU 환자단체도 협력에 동참하였다. 2009년 미국의 전국희귀질환기구(National Organization for Rare Disorders, NORD)와 희귀질환유럽(EURORDIS)은 환자, 환자단체, 연구단체 및 규제 기관을 연결하기 위한 전략적 파트너십을 체결했다. NORD는 260명 이상의 환자단체 회원으로 구성된 비영리 환자단체이다. EURORDIS는 69개국의 792개 환자단체의 비영리 연합(alliance)이다. 희귀질환 환자단체의 중요한 기능은 환자와 환자가족을 위한 지식, 지침 및 자원을 제공하는 것이다. 연구자와 규제기관에 지식과 자원을 제공하여 희귀의약품 개발 환경을 형성하는데 중요한 역할을 한다. 많은 질환이 매우 희귀하여 환자와 의학전문가 모두 질환을 찾기가 어려울 수 있다. 환자단체는 희귀의약품 임상시험을 위한 환자를 확인을 돕고 질병 지식 데이터베이스로서 역할을 한다. 환자 의견은 의약품 개발 및 검토 중에 규제기관의 의사결정에 중요한 요인이 된다. 환자단체는 규제기관이 환자의 일상생활에서 질환의 영향, 환자에게 가장 중요한 문제, 그리고 이용 가능한 치료법에 대한 경험을 이해하는데 도움을 준다. FDA는 환자 목소리의 중요성을 인식하고 이를 2012년 FDASIA 규정에 포함시켰다. 환자 목소리를 강화하려는 노력의 일환으로 EURORDIS와 국가연합(National Alliance)의 협의회는 2008년에 세계 희귀질환의 날(World Rare Disease Day)을 수립했는데 목표는 환자 지원그룹이 부족한 많은 희귀질환이 여전히 많기 때문에 대중 인식을 높이고 지지활동(advocacy)을 촉진하는 것이다. 2017년 희귀질환의 날 참가는 국제적인 연합이 되었고 94개국이 참여했다. 희귀질환의 날은 규제기관에 영향을 끼치고 연구원을 지원하며 환자 니즈를 해결할 수 있는 지식과 인식을 제공하는 국제적 파트너십이 되었다.

FDA와 EMA 간 협력이 계속 발전함에 따라, 추가적인 조화를 위한 과제가 남아 있다. 각 지역에서 채택한 희귀질환법은 유사하다; 그러나 표1에서 볼 수 있듯이 중요한 차이가 있다. 중요한 차이는 희귀질환 유병율 분류에 있다. 희귀질환은 EU 인구 1 만명당 5명 미만, 미국내 20만명 미만(10,000명 중 7명 미만)에 영향을 끼치는 질환으로 정의된다. 즉, 미국에서 희귀질환 지정을 받는 질환이 EU에서는 아닐 수 있다. EU는 또한 질환 유병율 입증에 복잡성이 더해져 있다. 희귀질환법이 1999년 EU에서 채택되었지만 모든 회원국(Member States, MS)이 희귀질환법을 즉시 승인하지는 않았다. 국경을 넘어선 협력계획인 Europlan은 2008 년에 시작되었다. Europlan은 회원국이 2013년 이전에 공통된 EU 규제 프레임워크과 연계된 희귀질환 계획을 개발하고 이를 2016년까지 시행하도록 요구하는 가이드라인을 만들었다. Europlan은 EU 지역사회 수준과 회원국 내에서 EU 희귀질환 개발의 진전을 보장하기 위해 희귀질환에 대한 일관된 전체전략을 만들었다. EU 유병율의 추가된 복잡성은 유병율 조화에 불행한 장애를 유발시킨다. Giannuzzi 등은 EuOrphan 데이터베이스의 데이터(2015년 12월까지)를 사용하여 미국과 EU에서 희귀질환 의약품 지정 및 시판허가 데이터 분석을 실시했다. 미국과 EU의 모든 희귀의약품(orphan drug designations, ODD)이 합쳐지면 희귀질환으로 고통받는 환자를 치료할 수 있는 의약품이 더 많아질 것이다. 예상되는 희귀의약품 수는 희귀질환 1,015개에 해당하는 3,552개이다. 또한 두 지역의 기존 시판허가를 모두 합치면, 미국에서 72 개, EU에서 362개의 추가 치료 적응증으로 치료할 수 있다.

자료출처 : Orphan Drug Development Progress. Bridgette Kunst, Regulatory Affairs Professionals Society (RAPS). April 20, 2018

https://www.raps.org/news-and-articles/news-articles/2018/4/orphan-drug-development-progress?utm_source=Email&utm_medium=Informz&utm_campaign=Informz%2DEmails&_zs=wQrtE1&_zl=feIQ4

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨