이상수의 health policy insight

[health policy insight 제 122회]

미국내 의료기기 임상연구 비용, 보험급여로 보상받을 수 있어

▲ 이 상 수
메드트로닉코리아
대외협력부상무

2015년 12월, 미국 FDA 의료기기평가부(Center for Devices and Radiological Health, CDRH)와 미국 보험청(Centers for Medicare and Medicaid Services, CMS) ‘보험급여분석그룹(Coverage and Analysis Group, CAG)’은 42 CFR 405 Subpart B에 따른 CMS의 연구용 의료기기 메디케어 보험급여 결정(Medicare coverage determination)을 뒷받침하기 위해 연구용 의료기기(investigational medical devices)의 효율적인 범주화(categorization)의 단순화 및 촉진을 위한 양해각서(Memorandum of Understanding, MOU)를 체결하였다. 양해각서는 FDA와 CMS가 범주화 관련 공유된 이해도를 개정할 필요가 있음을 기술하였고 FDA와 CMS의 양해각서 서명 6개월 후인 2016년 6월 2일 발효되었다. 

1995년 최종 규칙 및 FDA-HCFA 기관간 합의(1995 Final Rule and FDA-HCFA Interagency Agreement)

1995년 9월, 보건의료재정부(Health Care Financing Administration, 현재는 CMS라고 함)는 최종 규칙을 발표하고 연구용 의료기기 보험급여 범주화에 관하여 FDA와 기관간 합의(interagency agreement, IA)를 체결하였다. 최종 규칙은 FDA가 승인한 연구용 임상연구(investigational device exemption, IDE) 대상 의료기기 (및 이러한 의료기기 관련 서비스) 가운데 메디케어로 보험급여되는 의료기기를 설정하였고 FDA는 CMS의 해당 의료기기 확인을 돕는 프로세스를 제시하였다. FDA가 승인한 IDE 의료기기는 두 가지 범주 가운데 하나로 할당한다: 환자에게 사용되는 의료기기의 위험도 수준에 기초하여 a) 실험/연구용 의료기기(Experimental/Investigational Devices, Category A) 혹은 b) 비실험/연구용 의료기기(Non-experimental/Investigational Devices, Category B). 위와 같은 범주를 이용하여 CMS는 항목과 서비스(items and services)가 사회보장법(Social Security Act) Section 1862(a)(1)(A)인 “합리성 및 필요성(reasonable and necessary)” 조항 하에 메디케어 보험급여 요건에 부합하는지 여부를 결정한다. 메디케어 보험급여에 해당되기 위해서는 의료기기는 신체 기능 향상을 위한 질병(illness) 혹은 상해(injury)의 진단 혹은 치료에 합리적이고 필요해야 한다. 1995년 CMS 최종 규칙에 따라 ‘범주 A (Category A)’ 의료기기는 3등급 의료기기로서 의료기기 형태(device type)의 “절대위험(absolute risk)”이 아직 확립되지 않은 경우를 의미한다. 즉, 안전성 및 효과성의 초기 의문(initial questions)이 아직 해결되지 않았고 FDA는 의료기기 형태가 안전하고 효과적인지 확신이 없는 경우이다. 기관간 합의는 해당 의료기기가 이러한 기준에 부합하면 범주A – 해당 적응증에 대해 시판전 허가(premarket approval, PMA) 프로세스를 통해 인허가를 받지 않은 의료기기, 그렇지 않은 경우와 새로운 적응증에 대해 상당한 수정(significant modification)을 거친 의료기기는 ‘범주B(Category B)’로 할당하는 기준을 제시하는 2가지 하부 범주(subcategory)를 담고 있다. 상당한 수정의 예로는 시판되고 있는 의료기기에 약물이 첨가되는 경우로 해당 약물이 이러한 형태의 의료기기에서 과거에 사용된 적이 없는 경우이다. 1995년 CMS 최종 규칙에 따라 범주B 의료기기는 1등급 혹은 2등급에 해당되거나 3등급 의료기기로서 점증적 위험(incremental risk)이 의문시되는 주요 위험(primary risk)인 경우에 해당한다. 즉, 범주B 의료기기의 경우, 해당 의료기기 형태의 안전성 및 효과성의 근본적인 의문(underlying questions)은 해결되었거나 (예를 들어) 다른 제조회사가 해당 의료기기 형태에 대해 이미 FDA 판매승인을 받아 의료기기 형태가 안전하고 효과적인 것으로 알려진 경우이다. 기관간 합의는 안전성 및 효과성의 근본적인 의문이 해결되어 범주B 의료기기로 분류되는 연구용 의료기기의 6가지 하부범주(sub-category)를 확인하였다. 범주B 의료기기는 510(k) 프로세스를 통해 (법적으로 시판된 의료기기인) 기허가 의료기기(predicate device)와 실제적 동등성(substantial equivalence)을 입증하기 위해 연구 중인 의료기기와 더불어 PMA 승인 의료기기와 유사한 의료기기를 포함한다.   

2013년 42 CFR 405 Subpart B 수정(2013 Amendment to 42 CFR 405 Subpart B)

FDA 동의 하에 CMS는 2013년 12월 10일 관보(federal register, FR)에 최종 규칙(78 FR 74230, 74809)을 발표하였는데 이 가운데 범주A와 범주B에 대한 정의를 수정하였다. 해당 정의는 미국연방규정집(Code of Federal Regulations, CFR)에 나와 있다(42 CFR 405.201).

범주

미국연방규정집

정의

범주A (실험용)

Category A (Experimental)

42 CFR 405.201(b)

의료기기 형태의 ‘절대위험(absolute risk)’이 확립되지 않았고(즉, 안전성 및 효과성에 대한 초기 의문이 해결되지 않았고) 해당 의료기기 형태의 안전성 및 효과성에 대한 FDA 확신이 없는 경우

범주B (비실험용/연구용)

Category B (Nonexperimental/investigational)

42 CFR 405.201(b)

점증적 위험이 의문에 대한 주요 위험이거나(즉, 안전성 및 효과성에 대한 초기 의문이 해결되지 않았고) 해당 의료기기 형태가 안전하고 효과적으로 알려진 경우 (예를 들어, 다른 제조회사에서 해당 의료기기 형태에 대한 FDA 시판전 허가 혹은 승인을 받은 경우)

첫 번째 관련 청구(claim) 제출 전에 CMS가 42 CFR 405.212에 기술된 메디케어 보험급여 IDE 연구 기준에 부합한다고 결정한 경우, 메디케어는 FDA가 승인한 범주B (비실험용/연구용) IDE 연구에서 제공된 연구용 의료기기 및 일상적 케어 항목 및 서비스(routine care items and services)에 대해 지불보상을 한다. 해당 기준이 범주B 의료기기에 대해 부합하지 않으면, 의료기기 뿐만 아니라 다른 연구 요소(study elements)도 보험급여 되지 않는다. 범주A 의료기기의 경우, 만일 CMS가 42 CFR 405.212에 기술된 메디케어 보험급여 IDE 연구 기준에 부합한다고 결정한 경우, 메디케어는 FDA가 승인한 범주A (실험용) IDE 연구에서 제공된 일상적 케어 항목 및 서비스(routine care items and services)만 지불보상된다. 달리 말하면, 메디케어는 범주A로 분류한 의료기기를 포함한 임상연구에 대해서는 의료기기 비용(deivce expense)을 보험급여하지 않는다. 

과거 FDA 정책 변경 이유(Reasons for Modification of the Previous FDA Policy)

기관간 합의를 서명한지 20년 이상이 지난 시점에 FDA는 기관간 합의에서 확인되지 않는 8가지 하부범주에 쉽게 들어맞지 않는 수 많은 IDE 신청을 받았다. 2013년 FDA는 다음과 같은 제목의 최종 지침 문건을 발표하였다; “Investigational Device Exemptions (IDEs) for Early Feasibility Medical Device Clinical Studies, Including Certain First in Human (FIH) Studies”. 본 문건은 상당한 위험이 있는 의료기기의 ‘초기 타당성 연구(early feasibility studies, EFS)’를 위한 IDE 신청 개발 및 검토에 대한 지침을 제공한다. EFS는 극히 소규모 임상연구로 최종 디자인이 아닌 의료기기 초기 임상평가가 가능하며, 원리 증명(proof of principle)과 초기 임상연구 데이터 제공을 목적으로 한다. 한편, 전통적 타당성 연구(feasibility studies)는 거의 최종 단계 혹은 최종 디자인 단계 의료기기를 가지고 완성되며 일반적으로 pivotal 임상연구 디자인 반영에 이용되는 예비적 안전성 및 효과성 정보를 구하기 위해 이용되며 일반적으로 EFS보다 규모가 더 크다. 보험급여 범주화에 대한 과거 FDA 정책은 타당성연구와 관련된 범주화 기준을 명확하게 설명하지 않았고 특히 승인된 의료기기와 유사하지만 상당한 새로운 안전성 의문을 제기하는 수정(modification)을 담고 있는 의료기기에 대해 그러했다. 결과적으로, 위에 언급한 지침 문건 발표 이후 EFS 신청 증가로 FDA는 범주화 기준에 대한 FDA 접근방식의 추가적인 명확화가 필요하다고 결정하였다. 범주 지정은 연구형태와 무관하며 대신 문건에 기술된 기준에 근거한다. 또한 앞선 고려사항과 더불어 적절한 데이터가 제공되어 안전성 및 효과성에 대한 초기 의문이 해결되는 상황(가령, 타당성 연구 데이터가 이용 가능한 상황)에서 동일 의료기기의 차후 연구에서 범주A에서 범주B로 의료기기 범주를 변경하는 것이 타당하다. 이러한 상황에서 과거 실험용 의료기기 범주의 의료기기는 이제 비실험용/연구용 의료기기로 고려될 수 있다. 그러나, 기관간 합의는 동일 의료기기의 차후 연구를 승인할 때 범주A에서 범주B로 범주를 변경시키는 경로를 기술하지 않았다. 새로운 정보가 수집될 때 IDE 의료기기 범주화를 다시 살펴보는 기전(mechanism)을 기술하기 위해, IDE 의료기기 범주화에 대한 FDA 정책을 수정하였다. 마지막으로 2015년 1월 1일 발효된 규정 변경(42 CFR 405 Subpart B)에서 FDA 동의 하에 CMS는 CMS 승인 연구 내에 IDE 의료기기 보험급여 기준을 추가하였는데 이는 지역 메디케어 행정계약단(Medicare Administrative Contractor, MAC) 검토의 변경을 의미한다.  
일원화된(centralized) IDE 검토로의 변화는 IDE 의료기기 범주 분류를 위해 사용해 온 정책을 CMS와 FDA가 다시 살펴볼 필요성을 강화시켰다. CMS와 FDA는 부적절한 보험급여 범주화 결정으로 인해 의료기기 보험급여가 되지 않는 것을 방지하기 위해 IDE 의료기기 범주화 관련한 공유된 이해(shared understanding)를 개정할 필요가 있음을 인정하였다. 1995년 기관간 합의를 수정하기 보다는 FDA와 CMS는 2015년 12월 2일 양해각서를 체결하여 2016년 6월 2일 발효시켰다. 

메디케어 보험급여 범주 A 및 범주B에 대한 FDA 해석(FDA Interpretation of Medicare Coverage Categories A and B)
IDE 신청 수신 후 FDA는 제조회사(스폰서)가 임상연구 시작을 뒷받침하는 충분한 정보를 제공했는지 여부를 결정한다. 제조회사가 임상연구 시작을 뒷받침하는 적절한 데이터를 제공하였고, 임상연구 시작 관련 환자보호 문제가 없고, 편익-위험 프로파일(benefit-risk profile)이 환자 등록을 정당화할 만큼 충분히 호의적이라고 FDA가 결정한 경우, IDE 신청은 “허가(approved)” 혹은 “조건부 허가(approved with conditions)”를 받게 된다. 허가 혹은 조건부 허가를 받은 연구는 전체 환자 등록 전에 예비 데이터가 검토될 수 있는 단계가 이른다. IDE가 허가 혹은 조건부 허가를 받았을 때 FDA는 범주 A 혹은 범주B에 의료기기를 할당하기 위한 아래 기준을 적용한다. 의사결정 프로세스를 보여주는 흐름도는 부록 A를 참조하면 된다. 

범주

내용

범주A: 실험용(Category A: Experimental)

다음 3가지 기준 가운데 1개 이상을 만족시킬 경우, FDA는 의료기기를 범주A로 고려함

  • • 제안된 의료기기 혹은 유사한 의료기기에 대해 PMA 허가, 510(k) 허가, de novo 신청이 수용된 바 없고 제안된 의료기기 혹은 유사한 의료기기 데이터가 안전성 및 효과성의 초기 의문을 해결하지 못한 경우, 그리고 FDA가 의료기기 형태가 안전하고 효과적인지에 대해 확신이 없는 경우
  • • 과거 적응증 혹은 사용목적 관련한 제안된 혹은 유사한 의료기기 정보가 안전성 및 효과성의 초기 의문을 해결하지 못하여 제안된 의료기기가 새로운 적응증 혹은 새로운 사용목적에 대해 연구되는 경우. 새로운 적응증 혹은 사용목적 관련하여 제안된 혹은 유사한 의료기기의 이용 가능한 비임상 및/혹은 임상데이터가 초기 의문을 해결하지 못하고 FDA가 의료기기 형태가 안전하고 효과적인지 확신하지 못하는 경우
  • • 법적으로 시판된 의료기기와 비교시 제안된 의료기기가 상이한 기술적 특성을 갖고, 시판된 의료기기 관련 정보가 제안된 의료기기 안전성 및 효과성에 대한 초기 의문을 해결하지 못한 경우. 제안된 혹은 유사한 의료기기의 이용 가능한 비임상 및/혹은 임상 데이터가 초기 의문을 해결하지 못하고 FDA가 의료기기 형태에 대한 안전성 및 효과성을 확신하지 못하는 경우

범주B: 비실험용/연구용(Category B: Nonexperimental/Investigational)

FDA는 다음 3가지 기준 가운데 1개 이상을 만족시킬 경우 의료기기를 범주B로 고려함

  • • 제안된 의료기기 혹은 유사한 의료기기에 대해 PMA 허가, 510(k) 허가, de novo 신청이 수용된 바 없으나 제안된 의료기기 혹은 유사한 의료기기의 이용 가능한 정보(가령, 타당성 연구 데이터)가 안전성 및 효과성의 초기 의문을 해결한 경우
  • • 제안된 의료기기가 새로운 적응증 혹은 새로운 사용목적에 대해 연구되고 있으나 과거 적응증 혹은 사용목적과 관련한 제안된 혹은 유사한 의료기기 정보가 안전성 및 효과성에 대한 초기 의문을 해결한 경우. 일부 사례에서 제안된 의료기기의 추가적 비임상 및/혹은 임상 데이터가 초기 의문을 해결하는데 사용된 경우
  • • 법적으로 시판된 의료기기와 비교시 제안된 의료기기가 유사한 기술적 특성을 갖고 있으며 시판된 의료기기 관련 정보가 제안된 의료기기의 안전성 및 효과성에 대한 초기 의문을 해결한 경우. 일부 사례에서 제안된 의료기기의 추가적 비임상 및/혹은 임상 데이터가 초기 의문을 해결하는데 사용된 경우

범주A에서 범주B로 변경시 고려사항(Considerations When Changing from Category A to B)

임상 및/혹은 비임상 평가가 안전성 및 효과성에 대한 초기 의문을 해결하기 위한 적절한 데이터를 제공하는 상황이 있으며 이러한 경우 범주A에서 범주B로 의료기기 범주를 변경시키는 것이 적절하다. 데이터는 상이한 출처로부터 나오며 상이한 시점에서 이용 가능하게 된다. 따라서, 범주A 에서 범주B로 변경은 다양한 상황에서 발생할 수 있고 임상연구 종결 혹은 임상연구 단계와 일치하거나 일치하지 않을 수 있다. 범주화 변경이 적절한 상황으로는 범주A로 지정된 의료기기의 종결된 임상연구 결과가 안전성 및 효과성의 초기 의문을 해결한 경우로서 차후 연구에서 범주B로 의료기기가 지정된다. 또 다른 사례로서 IDE 연구가 단계별 허가(staged approval) 혹은 단계별 조건부 허가(staged approval with conditions)를 받은 경우이다. 단계별 허가에서 FDA는 의도된 연구 코호트의 일부에 대해 IDE 허가 혹은 조건부 허가를 승인하여 초기 단계 코호트에 등록되어 미해결 의문에 대해 동시에 해답이 제시되는 경우이다. 필요한 추가 정보를 담은 IDE 추가사항(supplement)이 FDA에 제출되고 수용 가능하다고 판단된 경우 제조회사는 환자등록 확대가 허용된다. 초기 안전성 및 효과성 관련 의문으로 인해 범주A로 지정된 의료기기의 경우, 첫 번째 (혹은 차후) 등록 단계에서 수집된 데이터는 안전성 및 효과성 초기 의문을 해결할 수 있으며 이러한 경우 전체 연구 환자 코호트 대상으로 지속되는 연구 중에 의료기기 범주는 범주A에서 범주B로 변경된다. FDA는 적절한 데이터가 제시되어 안전성 및 효과성의 초기 의문을 해결했는지 여부를 평가한다; 범주화 결정은 (새로운 연구의 경우) 연구 승인시, 범주 변경을 위한 신청서 제출시, 혹은 연구 관련 기타 IDE 추가사항(가령, 연구 확대 요청) 검토시 이루어진다. FDA는 새로운 연구에 대해 독립적으로 범주를 할당하고 독립적으로 혹은 제조회사 요청에 응하여 범주화 변경을 시작한다. 범주 A에서 범주B로 변경을 뒷받침하는 데이터 예시는 다음과 같다.

• 동일 혹은 유사 의료기기에 대한 동료심사 연구(Peer-reviewed studies on the same or a similar device)
• 동일 혹은 유사 의료기기에 대한 미국외 지역에서 실시된 시판전 혹은 시판후 연구 데이터(Premarket or postmarket data from studies conducted outside the U.S. on the same or a similar device)
• 유사 형태 의료기기의 상용화 참고자료(Reference to commercialization of a device of a similar type) 
• 의료기기의 예비적 임상 데이터, 가령 단계별 연구 및 타당성 연구 초기 데이터(Preliminary clinical data on the device, e.g., initial data from a staged study, feasibility study)
• 동일 혹은 유사 의료기기의 추가적 비임상 데이터가 뒷받침하는 정보로 포함된 경우(Additional non-clinical data on the same or a similar device may be included as supportive information)

FDA는 임상연구 스폰서(제조회사)로부터 범주B에서 범주A로 변경 요청을 가끔 받는다. 범주 B에서 범주A로 변경을 뒷받침하기 위해 안전성 및 효과성의 초기 의문이 해결되지 않았다는 것을 입증하는 직접적으로 관련된 새로운 정보가 있어야 한다. 예를 들어, 유사한 형태의 상용화된 의료기기와 제안된 의료기기간 비교는 제안된 의료기기와 관련한 안전성 및 효과성의 초기 의문이 왜 아직 상존하는지를 뒷받침하는 설명과 함께 제시되어야 한다. 범주화 의사결정은 제조회사에 제공되는 IDE 승인서신에 포함된다. FDA가 CMS에 대한 공식적인 의사소통 뿐만 아니라, IDE 범주화 변경이 있을 때 CMS와 의사소통하는 것은 제조회사의 자유재량이다. 해당 의료기기에 대한 범주화 변경은 자동으로 유사 의료기기에 적용되지 않는 것에 주의해야 한다. 

시사점

• 범주A 의료기기는 IDE 연구에서 제공된 일상적 케어 항목 및 서비스(routine care items and services)가 보험급여됨
• 범주B 의료기기는 IDE 연구에서 제공된 연구용 의료기기 및 일상적 케어 항목 및 서비스 모두에 대해 보험급여됨

자료출처 : FDA Categorization of Investigational Device Exemption (IDE) Devices to Assist the Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) with Coverage Decisions: Guidance for Sponsors, Clinical Investigators, Industry, Institutional Review Boards, and Food and Drug Administration Staff

U.S. Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health / Center for Biologics Evaluation and Research. December 5, 2017.
https://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM504091.pdf

* 본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서 등을 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨

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