[Health Policy Insight-제68회]

복잡성(complexity), 
임상연구 실시에 있어서 주요 도전과제

알려지지 않은 많은 것들로 인해 제약산업의 연구개발(R&D)은 여타 산업의 신제품 후보군 가운데 가장 높은 실패율을 보이는 고위험 비즈니스이다. 제약 대기업이 실시하는 3상 임상은 의학에서 실행되는 실험 가운데 가장 복잡한 실험이다. 제약 대기업이 직면하고 있는 가장 큰 단일 도전과제가 복잡성(complexity)이다. 시험된 가설(hypothesis)은 간단해 보일지 모르나 실제 임상연구는 많은 변수(variables)를 갖고 있으며 실험의 과학적 위험 뿐만 아니라 실행의 운영 위험 모두 위험 투성이며 임상연구 의약품과 관련된 것이라기 보다는 종종 발생 가능성과 연관된 예기치 못한 사건으로 점철된다 (그림1). 이러한 맥락에서 성공은 시험하고자 하는 치료영역에 중요한 과학 분야의 폭넓은 전문지식, 대규모의 다양한 팀을 관리할 수 있는 인재, 대규모의 복잡한 관리 기구(administrative apparatus)를 필요로 한다. 임상연구자 활동, 프로토콜 설계자, 통계학자, 독립적 전문가, 프로젝트 매니저, 임상연구심의위원회(institutional review boards, IRBs), 데이터 및 안전성 모니터링 위원회, 제조업체, 품질 관리자, 공급업자, 윤리준수관리자 및 기타 사람들이 많은 국가에서 실시되는 다수의 임상연구센터에서 잘 지휘 감독되어야 한다. 많은 기관들은 자신들만의 목표와 규정 하에 운영된다. 만성질환 치료를 위한 임상연구는 임상적으로 의미 있는 정보를 축적하기 위해 수년에 걸쳐 진행되어야 한다. 장기간에 걸친 임상연구 주기(cycle times)는 환자 모집 및 유지에서의 어려움과 더불어 추가적인 복잡성의 원천이다. 임상연구 참여 환자를 유지하는데 실패할 경우 “데이터 손실(missing data)” 문제를 야기시키며 종결된 임상연구의 결과를 해석하는데 이슈가 된다. 더욱이 임상연구에서 목표 질환을 치료하기 위해서 의사가 다른 의약품을 처방하는 “드롭 인(drop ins)”은 결과를 혼동시킨다(confound).

2002년부터 2012년까지 10년간, 임상연구는 더욱 더 복잡해 졌다. 표1에 나타나 있듯이 연구목표(end points) 수는 거의 2배 증가하였고 임상연구 참여자가 경험하는 절차의 평균 건수는 106개에서 167개로 58% 증가하였다.

다양한 요인이 복잡성 증가에 기여한다. 첫째, 임상연구는 과거에 비해 좀 더 많은 이해당사자(가령, 인허가 기관, 의료계, 보험자 및 환자)를 만족시키도록 설계되어야 한다 이러한 사항은 치료효과의 강도가 국가마다 다른 다국가 임상연구에서 특히 그러하다. 연구목적(end points) 또한 진화하고 있다: 많은 연구목적이 몇 가지 임상결과의 혼합(composite)으로 이루어지고 있는데 특히 심혈관계 이상반응에 대해 그러하다. 이용 가능한 의약품들이 효과는 있으나 미충족 의학적 니즈가 있을 경우, 위약-비교 임상연구(placebo-controlled trials)를 실시하는 것은 윤리적이지 않다. 활성 의약품(active agents)과 비교하는 임상연구는 본래 좀 더 복잡하고 더 위험한데 치료효과를 보여주기 위해 더 큰 규모의 환자군이 필요하기 때문이다. 전임상에서 가장 큰 도전과제는 의약품-발견 프로그램(drug-discovery program)을 시작하기 위해 우수한 후보 물질을 발견하는 것이고 임상연구에서 가장 큰 도전과제는 치료 투여량(therapeutic dose)을 발견하는 것이다.

만성질환은 임상연구에서 특별한 도전과제를 안고 있는데 알츠하이머 질환과 같은 영역에서 암울한 성공(실패율 97%)이 이를 부분적으로 설명하고 있다. 알츠하이머 질환이 발병하면 중재술(intervention)에 효과가 낮으며 이 시점에 기저 병리학적 과정은 너무 앞서 진행됐을 수 있다. 다양한 잠재적 바이오 마커(biomarkers)가 알츠하이머 질환에서 연구되고 있는데 초기 혹은 비증상성 단계에 있는 환자를 포함한 임상연구를 실행하는 것이 적합하다. 그러나, 이러한 마커의 예측 가치(predictive value)는 현재 알려진 바 없다. 임상적 알츠하이머 질환 환자가 유전 검사를 통해 확인될 수 있지만, 유전적 기형(genetic abnormality)을 갖고 있는 환자를 포함한 임상연구는 더 폭 넓은 환자군에서는 관련이 없을 수 있다. 매우 초기의 질환 단계 환자를 포함한 임상연구는 유효성(efficacy)을 보여주는데 10~15년이 소요될 수 있다. 장기간 동안 환자를 모집하고 유지하는 현실적인 상황에 더불어서 의약품 특허가 인허가 전에 만료될 수 있다. 장기 소요기간 문제를 다룰 때, 이와 같은 의약품을 어떻게 개발해야 하는지 재고할 필요가 있다.

논문출처 : The Changing Face of Clinical Trials: The Large Pharmaceutical Company Perspective Rosenblatt M. N Engl J Med 2017;376:52-60
http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra1510069

"본 컬럼은 의료기기를 비롯한 헬스케어 분야의 국내외 학회지에 발표된 논문 및 연구보고서를 살펴봄으로써 우리나라 의료기기 관련 보건의료정책 마련에 통찰력을 제공하기 위한 목적으로 매주 발표됨"